Ringelman.Cómo estudiar un estudio_7ed

Richard K. Riegelman Benjamin A. Nelson

Cómo estudiar un estudio probar una prueba y

Análisis crítico de la investigación clínica basada en evidencia

7. ª E D I C I Ó N

Cómo estudiar un estudio y probar una prueba

7. a E D I C I Ó N

Análisis crítico de la investigación clínica basada en evidencia Richard K. Riegelman, MD, MPH, PhD Professor of Epidemiology and Medicine Founding Dean, Milken Institute School of Public Health

The GeorgeWashington University Washington, District of Columbia Benjamin A. Nelson, MD Assistant Professor of Pediatrics Harvard Medical School MassGeneral Hospital for Children Boston, Massachusetts

Av. Carrilet, 3, 9. a planta, Edi cio D - Ciutat de la Justícia 08902 L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona (España) Tel.: 93 344 47 18 Fax: 93 344 47 16 e-mail: consultas@wolterskluwer.com

Revisión científica José Luis Maldonado García

Maestro en Ciencias. Laboratorio de Psicoinmunología, Instituto Nacional de Psiquiatría «Ramón de la Fuente Muñíz». Coordinación de Enseñanza y Evaluación de Inmunología, Departamento de bioquímica, Facultad de Medicina, Universidad Nacional Autónoma de México, México

Traducción Félix García Roig Médico Ginecoobstetra por la Universidad Nacional Autónoma de México, México

Dirección editorial: Carlos Mendoza Editora de desarrollo: Núria Llavina Gerente de mercadotecnia: Simon Kears

Cuidado de la edición: Doctores de Palabras Diseño de portada: Jesús Esteban Mendoza Impresión: C&C Offset Printing Co. Ltd. / Impreso en China

Se han adoptado las medidas oportunas para confirmar la exactitud de la información presentada y describir la práctica más aceptada. No obstante, los autores, los redactores y el editor no son responsables de los errores u omisiones del texto ni de las consecuencias que se deriven de la aplicación de la información que incluye, y no dan ninguna garan- tía, explícita o implícita, sobre la actualidad, integridad o exactitud del contenido de la publicación. Esta publicación contiene información general relacionada con tratamientos y asistencia médica que no debería utilizarse en pacientes individuales sin antes contar con el consejo de un profesional médico, ya que los tratamientos clínicos que se describen no pueden considerarse recomendaciones absolutas y universales. El editor ha hecho todo lo posible para confirmar y respetar la procedencia del material que se reproduce en este libro y su copyright. En caso de error u omisión, se enmendará en cuanto sea posible.Algunos fármacos y productos sanitarios que se presentan en esta publicación sólo tienen la aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) para uso limitado al ámbito experimental. Compete al profesional sanitario averiguar la situación de cada fármaco o producto sanitario que pretenda utilizar en su práctica clínica, por lo que aconsejamos consultar con las autoridades sanitarias competentes. Derecho a la propiedad intelectual (C. P. Art. 270) Se considera delito reproducir, plagiar, distribuir o comunicar públicamente, en todo o en parte, con ánimo de lucro y en perjuicio de terceros, una obra literaria, artística o científica, o su transformación, interpretación o ejecución artística fijada en cualquier tipo de soporte o comunicada a través de cualquier medio, sin la autorización de los titulares de los correspondientes derechos de propiedad intelectual o de sus cesionarios. Reservados todos los derechos. Copyright de la edición en español © 2022Wolters Kluwer ISBN de la edición en español: 978-84-18563-18-8 Depósito legal: M-19015-2021 Edición en español de la obra original en lengua inglesa Studying a Study &Testing aTest , 7. a edición, editada por Richard K. Riegelman y Benjamin A. Nelson, publicada por Wolters Kluwer Copyright © 2021Wolters Kluwer

Two Commerce Square 2001 Market Street Philadelphia, PA 19103 ISBN de la edición original: 978-1-975120-89-4

Contenido

Prefacio: Por qué «Análisis crítico de la investigación clínica basada en evidencia»: un prefacio a la 7. a edición vi • Agradecimientos viii • Introducción ix

Unidad

Estudiar un estudio

Probar una prueba

Unidad

1 Estudiar un estudio: MAARIE. Marco: método, asignación y análisis 2 2 Estudiar un estudio: MAARIE. Marco: resultados 32 3 Estudiar un estudio: MAARIE. Marco: interpretación y extrapolación 60 4 Estudios controlados aleatorizados 83 5 Estudios observacionales 111

8 Probar una prueba: MAARIE. Marco de referencia: método, asignación y análisis 186 9 Probar una prueba: MAARIE. Marco de referencia: resultados, interpretación y extrapolación 211 10 Detección sistemática de enfermedades asintomáticas 239 11 Reglas de predicción y decisiones 255 12 Análisis de decisiones y de rentabilidad: MAARIE. Marco: método, asignación y análisis 277 13 Análisis de decisiones y de rentabilidad: MAARIE. Marco: resultados, interpretación y extrapolación 304 14 Una guía de las guías 328 Probar una prueba: ejercicios para detectar defectos 356

6 Seguridad 136 7 Metaanálisis 159 Estudiar un estudio:

ejercicios para detectar defectos 181

Glosario 363 • Índice alfabético de materias 379

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Prefacio

Por qué “Análisis crítico de la investigación clínica basada en evidencia”: un prefacio a la 7. a edición Cómo estudiar un estudio y probar una prueba se publicó por primera vez hace 40 años. El objetivo inicial y continuo es proporcionar herramientas prácticas e integrales para todos aquellos que buscan leer crí- ticamente la literatura de investigación clínica y poner en práctica los resultados. Durante las cuatro décadas transcurridas desde la 1. a edición, hemos pasado del pensamiento «basado en la eminencia» al pensamiento «basado en la evidencia». Hoy en día, todos los profesionales de la salud actuales y futuros deben comprender los conceptos básicos de la lectura de la literatura de investigación clínica. El impulso se ha acelerado en los últimos años. Por ejemplo, la lectura de literatura médica y la medicina basada en la evidencia se están integrando en los tres pasos del USMLE de la National Board of Medical Examiners. La 7. a edición cubre todo el contenido probado por el USMLE para «In- terpretación de la literatura médica». Una amplia variedad de profesiones de la salud reconocen ahora la importancia de la práctica basada en la evidencia y están incorporando la lectura de la literatura de investigación en su plan de estudios, sus exámenes de acreditación y sus clubes de revistas. Quizás el mayor cambio en la educación de las profesiones de la salud en los últimos años es el uso cada vez mayor de materiales educativos digitales y el acceso digital a la literatura de investigación clínica. La 7. a edición asume el desafío de utilizar ejercicios digitales interactivos y artículos y resúmenes de investigación reales. El Studying a Study Journal Club y Reading a Research son herramientas nuevas e innovadoras para aprender a leer la investigación y prepararse para los clubes de revistas. El Studying a Study Journal Club es una serie de 10 ejercicios digitales interactivos que se centran en los tipos clave de investigación que se tratan en la unidad «Estudiar un estudio» del libro de texto. El Club comienza con una prueba preliminar y termina con una prueba posterior que cubre el mismo contenido. Entre las pruebas previa y posterior hay una introducción al marco MAARIE que forma la estructura del libro de texto. A esto le siguen tres artículos simulados (un estudio de casos y controles, uno de cohortes y un estudio controlado aleatorizado) que ilustran la aplicación de las 18 «Preguntas por formular» del marco MAARIE . Los ejercicios interactivos que utilizan el marco ilustran los tipos de fallas que pueden ocurrir en cada uno de sus componentes y, nalmente, tres «ejercicios de detección de fallas» con preguntas interactivas muestran un método para encontrar errores. En Reading a Research se utiliza un estudio de casos y controles, uno de cohortes y uno contro- lado aleatorizado, todos publicados, para ilustrar la aplicación completa del marco MAARIE a la lectura de la investigación. Los resúmenes de los tres tipos de estudios proporcionan preguntas, respuestas y explicaciones interactivas que ilustran lo que se puede y no aprender leyendo solo el resumen. Una característica clave del texto de la 7. a edición es una serie de ejercicios para detectar fallas que se incluyen al nal de las unidades de «Estudiar un estudio» y «Probar una prueba». Estos ejercicios

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Prefacio

para detectar fallas brindan práctica adicional utilizando los métodos enseñados en «Estudiar un estudio» y «Probar una prueba». La 7. a edición también proporciona una actualización sobre los métodos para leer la investiga- ción, incluido un nuevo capítulo sobre el área cada vez más importante de las reglas de predicción y decisión. Los materiales actualizados y ampliados incluyen nuevas modi caciones de los estudios con- trolados aleatorizados, revisiones sistemáticas, nuevas opciones de aprobación de medicamentos por la Food and Drug Administration de los Estados Unidos, además de nuevos estándares para informar de recomendaciones basadas en la evidencia y estudios de rentabilidad. COVID-19 y « Cómo estudiar un estudio y probar una prueba » La pandemia de COVID-19 destaca la importancia de los principios cubiertos en Cómo estudiar un estu- dio y probar una prueba . Estos principios son fundamentales para comprender el curso de la pandemia; los bene cios y daños de las intervenciones, desde el uso de ventiladores hasta medicamentos y vacunas; así como el uso y la limitación de las pruebas. Al haber múltiples intervenciones disponibles, la necesidad de los análisis de decisiones y de rentabilidad también se está volviendo clara. La unidad de «Estudiar un estudio» es clave para comprender la e cacia y seguridad de los me- dicamentos y las vacunas. Los artículos de investigación ya están disponibles antes de su publicación y se citan a diario como titulares en los medios de comunicación. Comprender las fortalezas y limitaciones de la investigación clínica ya no es un lujo, sino una necesidad para los profesionales de la salud. Los principios ilustrados en la unidad «Probar una prueba» para el diagnóstico, la detección sistemática y la predicción son clave para comprender los procedimientos de prueba que se utilizan para la COVID-19, incluidas las pruebas de diagnóstico de ARN y antígenos, las de anticuerpos y las de gravedad y pronóstico.Apreciar la información obtenida mediante las pruebas, así como sus limitaciones, resulta fundamental para el control de la pandemia. La COVID-19 pasará a la historia, pero la importancia de estos principios debería durar toda la vida. Se da la bienvenida al Dr. Benjamin A. Nelson como segundo autor Un último asunto, pero no menos importante, es la adición de un segundo autor: el Dr. Benjamin A. Nel- son. El Dr. Nelson es un pediatra y educador médico de la Facultad de Medicina de Harvard, que ha utilizado Cómo estudiar un estudio y probar una prueba para instruir a los estudiantes y residentes de medicina. Sus aportaciones para la 7. a edición y el Studying a Study Journal Club han ayudado a asegurar su conti- nua relevancia clínica y accesibilidad. El Dr. Nelson ha tomado la iniciativa en Reading a Research , incluida la redacción y la prueba piloto de los materiales con sus estudiantes y residentes. Quienes están usando Cómo estudiar un estudio y probar una prueba con los nuevos ejercicios digi- tales interactivos, encontrarán una variedad de formas de aprender y practicar habilidades clave al leer la investigación. Una advertencia antes de continuar: leer la literatura de investigación clínica puede crear hábito; incluso puede resultar agradable.

Agradecimientos

Los desafíos asociados con la producción de la 7. a edición de Cómo estudiar un estudio y probar una prueba se han facilitado gracias al apoyo y el aliento recibido de nuestros colegas y, por supuesto, de los muchos lectores de las ediciones anteriores en todo el mundo. La clave para el éxito de Cómo estudiar un estudio y probar una prueba ha sido la aportación de nuestros estudiantes y residentes de la Universidad George Washington y, más recientemente, de la Universidad de Harvard. Byrne Morgan, estudiante del Doc- torado en Epidemiología de la Universidad George Washington, hizo una importante contribución al nuevo capítulo sobre reglas de predicción. Los ejercicios del Studying a Study Journal Club fueron en gran parte obra de Linda Riegelman, quien combinó su experiencia en el aprendizaje interactivo con su largo interés por los programas informáticos educativos. Su trabajo fue apoyado y ampliado gracias a la experiencia técnica deWolters Kluwer. Brenda Kirkwood, MPH, DrPH, fue invaluable en la edición y producción del libro de texto, pues cuidó mucho cada página. Estamos agradecidos por sus esfuerzos para coordinarse con Wolters Kluwer para hacer que los materiales sean lo mejor posible. Redactar una 7. a edición es una experiencia especialmente agradable si signi ca que se puede construir sobre el pasado mientras se mira hacia el futuro. Este ha sido el caso de la 7. a edición de Cómo estudiar un estudio y probar una prueba . Esperamos que disfrute de su lectura tanto como nosotros disfru- tamos escribiéndolo.

Richard K. Riegelman, MD, MPH, PhD Benjamin A. Nelson, MD

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Introducción

El curso tradicional de lectura de literatura en salud consiste en «Aquí está el New England Journal of Medicine. ¡Léelo!». Este abordaje es análogo a aprender a nadar mediante el método de inmersión total. Algunos pueden aprender a nadar de esta manera, por supuesto, pero otros se ahogan y muchos aprenden a temer al agua. En contraste con el método de inmersión total, usted está a punto de embarcarse en un abordaje de experiencia gradual y de participación activa para leer la investigación clínica basada en la evidencia. Con los recursos que aprenderá, pronto podrá leer un artículo de revista de manera crítica y e ciente. Se pone un énfasis considerable en los errores o fallas que pueden ocurrir en los diversos tipos de estudios, pero trate de recordar que no todas las fallas son fatales. El objetivo de leer la literatura es reconocer las limitaciones de un estudio y luego ponerlas en perspectiva. Esto es fundamental antes de poner en práctica los resultados. Para facilitar su trabajo, se utilizará el marco MAARIE, para organizar la revisión de cada tipo de investigación. Antes de desarrollar e ilustrar los componentes de este marco, comencemos con un ejercicio para detectar fallas. Un ejercicio para detectar fallas es un artículo de revista simulado que con- tiene una serie de errores. Lea el siguiente ejercicio para detectar fallas y luego responda las preguntas que lo acompañan. Se ha descrito que una afección conocida como «síndrome del llanto» ocurre en los niños de 7-9 años. La afección se caracteriza por episodios de llanto ininterrumpido que duran al menos una hora por día durante tres días consecutivos. El diagnóstico también incluye síntomas de dolor de garganta, secreción nasal y ebre, que preceden al inicio del llanto y son lo su cientemente graves como para mantener al niño fuera de la escuela. Los investigadores identi caron a 100 niños con síndrome del llanto. Para cada niño con el síndrome, se eligió a un compañero de clase para comparar entre los que no faltaron a la escuela. El es- tudio se realizó durante más de 1 mes después del inicio de los síntomas. Los investigadores examinaron 20 variables, que incluían todos los factores que podían pensar como potencialmente asociados con el síndrome del llanto. Obtuvieron datos sobre el uso de todos los medicamentos, el número de azotes, las horas de televisión y el número de horas en casa, así como otras 16 variables. Usando imágenes, pidieron a los niños que identi caran los medicamentos que habían to- mado mientras tenían el síndrome del llanto. También se pidió a los compañeros de clase sin sín- drome del llanto que usaran las imágenes para identi car los medicamentos que tomaron durante el mismo período. Después, los investigadores pidieron a cada niño que clasi cara cada medicamento tomado como de buen o mal sabor. Los datos sobre los azotes se obtuvieron del cuidador principal. Síndrome del llanto: ¿causado por la televisión o simplemente por el mal gusto?

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x Introducción

Los investigadores encontraron los siguientes datos:

Porcentaje de niños que informaron haber tomado medicamentos de mal sabor Síndrome del llanto 90% Controles 10% Promedio de azotes por día Síndrome del llanto 1 Controles 2 Número promedio de horas de mirar televisión al día Síndrome del llanto 8 (rango de 5-12) Controles 2 (rango de 0-4)

Entre las 20 variables, analizadas una a una, las anteriores fueron las únicas que resultaron esta- dísticamente signi cativas utilizando los métodos estadísticos habituales. Los valores de P fueron de 0.05, a excepción de las horas de televisión, que tuvieron un valor de P de 0.001. Los investigadores sacaron las siguientes conclusiones: 1. Los medicamentos de mal sabor son una causa que contribuye al síndrome del llanto porque estaba fuertemente asociada. 2. Los azotes protegen a los niños del síndrome del llanto porque los controles tenían una ma- yor frecuencia de azotes. 3. Se requiere ver televisión por lo menos 4 h/día para el desarrollo del síndrome del llanto, porque todos los niños con el síndrome y ninguno de los controles vieron televisión más de 4 h/día durante el período bajo investigación. 4. Debido a que los pacientes con síndrome del llanto tienen un riesgo relativo de 9 de tomar me- dicamentos de mal sabor, los investigadores concluyeron que retirarlos del mercado eliminaría casi el 90% de los casos del síndrome del llanto entre niños similares a los de esta investigación. 5. Además, los azotes regulares de todos los niños de 7-9 años de edad deben usarse amplia- mente como método para prevenir el síndrome del llanto. Ahora, para tener una idea de lo que aprenderá en la unidad «Estudiar un estudio», vea si puede responder las siguientes preguntas:

1. ¿Qué tipo de investigación es esta? A. Estudio de cohortes B. Estudio de casos y controles

C. Estudio de casos y controles emparejados D. Estudio transversal

2. ¿Cuál es la hipótesis del estudio?

A. El síndrome del llanto se asocia positivamente con la medicación B. El síndrome del llanto se asocia positivamente con los azotes C. El síndrome del llanto se asocia positivamente con ver televisión D. No se formula hipótesis alguna

3. ¿Está asignado correctamente el grupo de control?

A. Sí, porque hubo emparejamiento del síndrome del llanto y los niños de control B. No, porque el grupo de control permaneció en la escuela mientras el grupo de estudio estaba en casa C. No, porque el grupo de control debería haberse emparejado con los niños con síndrome del llanto por tantos factores como fuera posible D. Sí, porque los niños venían de la misma escuela

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Introducción

4. ¿Es probable que en este estudio haya sesgos de noti–cación o recuerdo?

A. El sesgo de noti cación puede ocurrir porque se pidió a los niños que recordaran los me- dicamentos de mal sabor B. El sesgo de recuerdo puede ocurrir porque los cuidadores informaron los casos de azotes C. Ninguno de los dos suele ocurrir en los estudios de casos y controles D. Es probable que ocurran ambos. Se pidió a los niños que recordaran experiencias subjetivas y a los adultos se les pidió información sensible A. Sí. Hubo oportunidades de que el azar o el sesgo afectaran la exactitud y precisión de la evaluación B. Sí. Existe una fuerte evidencia de una falta de exactitud y precisión C. Se necesita más información para decidir D. No. Hay su ciente información para sugerir una buena precisión

5. ¿Plantea problemas de exactitud y precisión el método de obtención de datos?

6. ¿Se realiza correctamente la estimación de la fuerza de la relación? A. No. Debería haberse utilizado el cociente de probabilidades ( odds ratio )

B. Sí. Se utilizó el riesgo relativo, que es una medida adecuada de la fuerza de las relaciones C. No. Ni el cociente de probabilidades ni el riesgo relativo son apropiados

7. ¿Se realiza correctamente la prueba de signi–cación estadística? A. No. No se tiene en cuenta el problema de la comparación múltiple

B. Sí. Las pruebas de signi cación estadística se realizaron correctamente para diferenciar entre las variables

8. ¿Se necesita un procedimiento de corrección?

A. No. Los casos y controles fueron todos niños pequeños de la misma clase en la escuela B. Sí. Debido a que los casos pasaron más tiempo en casa que los controles, ajustar las horas en casa puede haber eliminado la asociación entre ver televisión y el síndrome del llanto C. No es necesario realizar ajustes en los estudios de casos y controles emparejados 9. ¿Se establece una asociación entre el uso de medicamentos de mal sabor y el síndrome del llanto? A. No se informó de asociación alguna B. Sí. Se informó una asociación, pero cualquier niño enfermo puede pensar que un medica- mento sabe mal. Por lo tanto, la asociación observada puede no ser real C. Sí. Se informó una asociación. La fuerza de la asociación entre el síndrome del llanto y los medicamentos de mal sabor fue más intensa que cualquier otra variable, lo que indica que tomar medicamentos de mal sabor está fuertemente asociado con el síndrome del llanto 10. ¿Está establecido que los azotes ocurrieron antes del desarrollo del síndrome del llanto? A. Sí, porque el número de azotes en el grupo de control fue dos veces el del grupo de llanto B. No. Debido a que los niños sanos pueden recibir más azotes que los niños enfermos, es po- sible que la presencia del síndrome del llanto afecte su cantidad C. No. La diferencia en el número de azotes entre los dos grupos probablemente se deba al azar 11. ¿Está establecido que modi–car la frecuencia de los azotes alterará la del síndrome del llanto? A. Sí, porque los azotes ocurrieron con el doble de frecuencia entre los casos B. Sí, porque los azotes ocurrieron antes del desarrollo del síndrome del llanto C. No, porque un estudio de casos y controles no puede establecer una causa contribuyente D. No, porque no se ha establecido una relación de dosis-respuesta

xii Introducción

12. ¿Está establecido que ver televisión al menos 4 h/día es una causa necesaria del síndrome del llanto? A. Sí, porque todos los niños con síndrome del llanto vieron más de 4 h de televisión por día, mientras que ninguno del grupo de control vio más de 4 h de televisión por día B. No, porque otra investigación puede demostrar que ver televisión no está asociado con el síndrome del llanto. Un estudio no permite establecer la causa necesaria 13. ¿Pueden los investigadores concluir correctamente que la eliminación de los medicamentos de mal sabor del mercado reduciría la frecuencia del síndrome del llanto en casi un 90% entre los niños similares a los del estudio? A. No. Los investigadores no pueden extrapolar a niños similares a los de esta investigación a menos que primero establezcan una causa contribuyente B. Sí. Los investigadores calcularon correctamente un porcentaje de riesgo atribuible y tuvieron cuidado de aplicar sus conclusiones solo a niños similares a los del estudio C. No. Un porcentaje de riesgo atribuible no se puede calcular a partir de un riesgo relativo 14. ¿Pueden los investigadores concluir que los azotes regulares a todos los niños de 7-9 años deben ser ampliamente utilizados como método para prevenir el síndrome del llanto? A. No. Los investigadores fueron mucho más allá de sus datos y no consideraron los efectos adversos de sus recomendaciones B. Sí. Los investigadores recomendaron correctamente azotar a todos los niños de 7-9 años para prevenir el desarrollo del síndrome del llanto RESPUESTAS 1. La respuesta es C. Este es un estudio de casos y controles emparejados. Los casos fueron los niños con síndrome del llanto. Los controles fueron los niños que no desarrollaron el síndrome del llanto. Los niños con síndrome del llanto fueron emparejados con un compañero de clase que no lo desarrolló. 2. La respuesta es D. No se formuló ninguna hipótesis. Si se utilizan procedimientos estadísticos estándar que no tienen en cuenta el gran número de variables examinadas, puede parecer que la investigación demuestra varias asociaciones por casualidad. Esto se denomina problema de comparación múltiple . Por lo tanto, esta investigación tiene el potencial de convertirse en lo que a veces se llama un «tanteo». 3. La respuesta es B. Desafortunadamente, esta investigación utiliza un grupo de control inadecuado si tiene la intención de investigar los factores asociados con el síndrome del llanto. El uso de compañe- ros que permanecieron en la escuela tiene el potencial de producir sesgos de selección, es decir, las diferencias entre casos y controles producidas por el diseño del estudio pueden afectar los resultados. Por ejemplo, al examinar la posible asociación entre las horas de mirar la televisión y la presencia del síndrome del llanto, la participación de compañeros que asistieron a la escuela como controles tiene un gran potencial para crear un sesgo de selección. Las horas que se pasan en la escuela reducen la cantidad de horas potencialmente disponibles para ver la televisión. Por lo tanto, los que permanecen en la escuela tienen menos oportunidades de ver televisión. 4. La respuesta es D. El sesgo de noti cación y el de recuerdo son errores potencialmente importantes en los estudios de casos y controles. Los errores de recuerdo son especialmente probables cuando a las personas que han experimentado la afección (síndrome del llanto) se les pide que recuerden sucesos que ocurren con frecuencia y que rememoran subjetivamente. Al preguntar a los niños con y sin sín- drome del llanto sobre el sabor del medicamento, los investigadores plantean la posibilidad de un error de recuerdo. El sesgo de noti cación tiene muchas de las mismas implicaciones que el error de recuerdo. 5. La respuesta es A. La precisión implica la ausencia de variación o error aleatorios. La precisión implica la ausencia de sesgo que desplaza sistemáticamente los resultados en una dirección particular. Muchos factores pueden aumentar la posibilidad de variación aleatoria o sesgo. El hecho de que los datos no se

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Introducción

obtuvieran inmediatamente después del inicio del síndrome del llanto sino pasado más de un mes, puede introducir la probabilidad de una variación aleatoria y, por lo tanto, reducir la precisión de la evaluación. Además, al lector le gustaría saber tanto como sea posible sobre cómo se obtuvieron los datos sobre el sabor de la medicación de los niños, porque este proceso podría introducir sesgos y, por lo tanto, reducir la precisión de la evaluación. 6. La respuesta es A. La estimación de la fuerza de la asociación utilizada por los investigadores fue el riesgo relativo. El riesgo relativo no es una medida apropiada para usar en un estudio de casos y controles. El uso del riesgo relativo en un estudio de casos y controles permitiría al investigador manipular los resultados y alterarlos según el número de controles que se incluyen en comparación con el número de casos. Los cocientes de probabilidades son la estimación adecuada para los estudios de casos y controles. Afortuna- damente, los cocientes de probabilidades y los riesgos relativos suelen ser aproximadamente los mismos. 7. La respuesta es A. Esto se denomina problema de comparación múltiple , como se indica en la pregunta 2. Cuando se utiliza un gran número de variables, es fundamental que los investigadores tengan en cuenta el número de variables o hipótesis al realizar las pruebas de signi cación estadística. A pesar del uso de 20 variables, los investigadores no indicaron que requirieran un valor de P menor antes de declarar signi cancia estadística. Se debe utilizar un valor de P más pequeño como línea de corte para tener en cuenta el número de hipótesis al realizar pruebas de signi cación estadística. 8. La respuesta es B. Los investigadores no realizaron una corrección, como un análisis de regresión, para tener en cuenta las posibles variables de confusión. Sin embargo, se necesitaba un procedimiento de corrección. Por ejemplo, si se hubieran corregido por el número de horas en casa, es posible que ya no hubieran observado la asociación entre ver televisión y el síndrome del llanto. 9. La respuesta es B. Es posible que los medicamentos de mal sabor no estén asociados con el síndrome del llanto. Si los niños con síndrome del llanto interpretan toda medicación como de mal sabor, esto por sí solo podría producir la asociación entre el síndrome y la medicación. 10. La respuesta es B. Es posible que no sea posible determinar qué vino primero en un estudio de casos y controles. Siempre existe la posibilidad de que el «efecto» sea lo primero y produzca la «causa». Lo anterior se conoce como causalidad inversa . Por ejemplo, la condición puede alterar el número de azotes. Esto podría ocurrir si los niños activos y sanos tienen más probabilidades de recibir azotes que los niños enfermos. 11. La respuesta es C. Los estudios de casos y controles no tienen la capacidad para abordar completa- mente los tres criterios para establecer la causa contribuyente, es decir, 1) asociación a nivel individual, 2) la «causa» precede al «efecto» y 3) la modi cación de la «causa» altera el «efecto». Por lo tanto, la inter- pretación de los estudios de casos y controles debe limitarse a establecer una asociación a nivel individual y no intentar sacar conclusiones sobre la causa contribuyente. 12. La respuesta es B. La causa necesaria es un concepto de causalidad diferente al de causa contribuyente. La causa necesaria implica que debe ocurrir una característica (ver televisión durante más de 4 h/día) o la afección (síndrome del llanto) no puede ocurrir.Aunque en esta investigación no se vio televisión durante 4 h o menos entre los niños con síndrome del llanto, esto no establece por sí mismo la presencia de una causa necesaria. Un episodio del síndrome del llanto entre quienes ven 4 h de televisión o menos demostraría que ver 4 h o más de televisión no es una causa necesaria del síndrome del llanto. Esto bien podría ocurrir la próxima vez que se estudie el síndrome del llanto. Como se señaló antes, el aumento en las horas de ver televisión puede haber sido el resultado del mayor tiempo que se pasó en casa. Si esta es la situación, entonces ver televisión ni siquiera está asociado con el síndrome del llanto. 13. La respuesta es A. Cuando no se ha establecido la causa y el efecto, es especialmente peligroso sacar conclusiones sobre el impacto de una intervención, como la retirada del mercado de los medicamentos de mal sabor. Al intentar extrapolar o extender su conclusión a niños como los incluidos en la investi- gación, los investigadores calcularon un porcentaje de riesgo atribuible del 90%. Es posible calcular

xiv Introducción

un porcentaje de riesgo atribuible siempre que se obtenga un riesgo relativo o un cociente de pro- babilidades. Sin embargo, a menos que se haya establecido una causa contribuyente, el porcentaje de riesgo atribuible no se puede utilizar para sacar conclusiones sobre la magnitud del impacto de reducir o eliminar la característica, la medicación de mal sabor. 14. La respuesta es A. La extrapolación siempre se basa en una serie de supuestos. En esta extrapolación, los investigadores extendieron sus conclusiones mucho más allá de los datos. Por ejemplo, para llegar a esta conclusión deben asumir que: 1. Existe una relación de causa y efecto entre menos azotes y más síndrome del llanto 2. Esta relación es válida para los niños que son diferentes a los del estudio 3. El síndrome del llanto es lo su cientemente común como para justi car una intervención incluso para aquellos que no están en riesgo de padecerlo 4. El aumento de los azotes no tiene efectos secundarios importantes

Estudiar un estudio: MAARIE . Marco: interpretación y extrapolación

INTERPRETACIÓN La interpretación implica contestar preguntas sobre el signi cado de los resultados de la investigación para aquellos que han participado en ella. Hay tres tipos de preguntas que pueden abordarse mediante la interpretación: ● Causa contribuyente o e–cacia : ¿el factor que se investiga altera la probabilidad de que ocurra la enfermedad (causa contribuyente) o actúa para disminuir la probabilidad de un resultado no deseado (e cacia)? ● Daños : ¿se identi can los eventos adversos que afectan el signi cado de los resultados? ● Subgrupos e interacciones : ¿di eren los resultados en los subgrupos y hay interacciones entre los factores que afectan el resultado? Las preguntas sobre la causa contribuyente o la e cacia son las primeras y en ocasiones pueden ser las únicas, y se abordan mediante la interpretación. Las preguntas sobre resultados adversos y sobre subgrupos pueden ser importantes solo cuando hay evidencia de una causa contribuyente o e cacia. Por lo tanto, se analizarán de cerca los problemas de la causa contribuyente y la e cacia y luego se des- cribirán los conceptos clave para comprender los subgrupos y los resultados adversos. Causa contribuyente o eficacia 1,2 En el capítulo 1 se presentó una de nición de causa y efecto denominada causa contribuyente. Esa misma de nición se utiliza para establecer la e cacia. Para establecer de nitivamente que hay una causa contri- buyente o e cacia, se deben cumplir los tres criterios siguientes: 1. Asociación: ¿establece la investigación una asociación sustancial y estadísticamente signi- cativa que proporcione evidencia convincente de que las personas con la «causa» también tienen una mayor probabilidad de experimentar el «efecto»? 2. Asociación previa: ¿establece la investigación que la «causa» precede al «efecto»? 3. Modi–car la causa altera el efecto: ¿establece la investigación que alterar o modi car la frecuencia o gravedad de la «causa» altera la frecuencia o gravedad de la enfermedad u otro «efecto»? En la gura 3-1 se muestra el marco general para utilizar tipos especí cos de investigaciones para establecer estos criterios. Asociación Establecer el primer criterio de causa contribuyente, la asociación a nivel individual, requiere exami- nar la magnitud y la signi cación estadística de la relación establecida en el análisis de los resultados. Para establecer que hay una asociación importante, se espera una relación sustancial y estadísticamente signi cativa.

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MAARIE. Marco: interpretación y extrapolación

Capítulo

Criterio definitivo “0”

Asociación grupal

– Comparación de poblaciones

Criterio definitivo #1

– Estudios de casos y controles

Asociación individual

La «causa» precede al «efecto»

Criterio definitivo #2

– Estudios de cohortes

Alterar la «causa» altera el «efecto»

Criterio definitivo #3

– Estudios controlados aleatorizados

Causa contribuyente o eficacia

– Criterio de apoyo • Consistencia • Fuerza

• Dosis-respuesta • Plausibilidad biológica

FIGURA 3-1 Utilización de múltiples tipos de estudios para establecer criterios de causa contribuyente y de eficacia.

Debe recordarse que las pruebas de signi cación estadística están diseñadas para ayudar a evaluar el papel del azar cuando se observa una asociación en cualquiera de las formas de investigación exami- nadas. Por lo tanto, la evidencia proporcionada en la sección de resultados es la base para determinar que hay una asociación entre quienes tienen el factor y quienes presentan el resultado bajo investigación. La «causa» precede al «efecto» Para establecer el segundo y tercer criterio, se debe basar en algo más que un análisis estadístico. Puede parecer sencillo establecer que una causa precede a una enfermedad, pero a continuación veamos dos estudios hipotéticos en los que los autores tal vez fueron engañados al creer que habían establecido que la causa precedió al efecto: miocardio (IM) estaban tomando antiácidos la semana anterior al padecimiento. Buscaban las causas de la afección. Se comparó a los pacientes con IM con aquellos ingresados para una intervención quirúrgica electiva. Los autores encontraron que los pacientes con IM tenían diez veces más probabilidades de haber tomado un antiácido que los controles durante la semana anterior a su ingreso. Los autores concluyeron que tomar antiácidos se asocia con IM posteriores. Los autores creyeron que habían establecido no solo el primer criterio de causalidad (una aso- ciación a nivel individual), sino también el segundo (que la causa precede al efecto). Sin embargo, ¿lo hicieron? Si las personas presentan angina antes de un infarto de miocardio, pueden malinterpretar el dolor y tratar de aliviarlo automedicándose con antiácidos. Por lo tanto, el medicamento se toma para tratar la enfermedad y no la precede realmente. En este estudio no se logró establecer que la causa precede al efecto, porque no aclaró si la enfermedad llevó a los pacientes a la medicación o si esta llevó a la enfermedad. En este ejemplo se ilustra lo que se llama causalidad inversa . Se muestra la posible di cultad que se encuentra al separar causa y efecto en los estudios de casos y controles. No obstante, en ocasiones estos estudios pueden proporcionar evidencia convincente de que la causa precede al efecto. Esto ocurre Miniestudio 3-1 Dos investigadores realizaron un estudio de casos y controles para determinar si los pacientes con infarto de

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Unidad

Estudiar un estudio

cuando hay buena documentación de las características previas que no se ven afectadas por el conoci- miento de la aparición de la enfermedad. Como alternativa, se puede creer que la característica de un individuo probablemente no cambie con el tiempo, como la presencia de un gen. Los estudios de cohortes a menudo tienen la ventaja de establecer que la posible causa ocurrió antes que el efecto. Sin embargo, en el siguiente ejemplo se ilustra que incluso en los estudios de cohor- tes se puede encontrar una causalidad inversa:

Miniestudio 3-2

Se comparó un grupo de 1000 pacientes que habían dejado de fumar cigarrillos en el último mes, con 1000 fumadores

actuales de cigarrillos emparejados por hábito de paquetes-año totales. Los dos grupos tuvieron seguimiento durante 6 meses para determinar con qué frecuencia desarrollaban cáncer de pulmón. El estudio mostró que al 5% del grupo de estudio que había dejado de fumar cigarrillos se le diagnosticó cáncer de pulmón, en comparación con solo el 0.1% de los controles que fumaban actualmente. Los autores concluyeron que dejar de fumar cigarrillos se asociaba con el desarrollo posterior de cáncer de pulmón. Por lo tanto, recomendaron a los fumadores actuales que continuaran fumando. El cese del hábito tabáquico parece ocurrir antes del desarrollo del cáncer de pulmón, pero ¿qué pasa si los fumadores dejan de fumar debido a los síntomas producidos por ese cáncer? Si esto fuera cierto, entonces el cáncer de pulmón evita el consumo de cigarrillos, no al revés. Por lo tanto, se debe tener cuidado al aceptar que la causa hipotética precede al efecto. La capacidad de los estudios de cohortes para establecer que la causa precede al efecto aumenta cuando el lapso entre la «causa» y el «efecto» en relación con la historia natural de la enfermedad es más prolongado que en este ejemplo. Los intervalos breves entre la «causa» y el «efecto» todavía dejan abierta la posibilidad de una causalidad inversa. Modificar la «causa» altera el «efecto» Incluso si se ha establecido rmemente que la posible causa precede al efecto, para cumplir por completo los criterios de causa contribuyente, es necesario establecer que modi car la causa altera la probabilidad del efecto. Este criterio se puede establecer mediante la realización de un estudio de intervención en el que el investigador modi ca la causa y determina si esto contribuye después a alterar la probabilidad de que se presente el efecto. Idealmente, este criterio se cumple mediante la realización de un estudio controlado aleatorizado. Como se verá en el capítulo 4, los estudios controlados aleatorizados pueden no ser éticos o prácticos y, por lo tanto, se deben examinar otras formas de establecer los criterios de nitivos, incluida la modi cación de la causa que altera el efecto. a Cuando la causa contribuyente no puede establecerse de manera de nitiva, es posible que se deban hacer los mejores juicios sobre si hay una relación de causa y efecto. Para esta situación, se puede utilizar una serie de lo que se han llamado criterios complementarios , accesorios o de apoyo para la causa con- tribuyente. Estos incluyen los siguientes: 1. Fuerza de asociación: una fuerte asociación entre el factor de riesgo y la enfermedad se mide, por ejemplo, con un gran riesgo relativo. 2. Consistencia de la asociación: hay consistencia cuando las investigaciones realizadas en diferentes entornos y tipos de pacientes producen resultados similares. a Es importante reconocer que la de causa contribuyente es una definición empírica. No requiere una comprensión del mecanismo intermedio por el cual la causa contribuyente desencadena el efecto. Históricamente, han ocurrido numerosos casos en los que las acciones basadas en la demostración de una causa contribuyente disminuyeron la enfermedad a pesar de la ausencia de una comprensión científica de cómo ocurrió realmente el resultado. La fiebre puerperal se eliminó potencialmente mediante el lavado de manos, antes de que se reconocieran las bacterias. El paludismo se limitó mediante la limpieza de los pantanos, antes de que se reconociera su transmisión por medio de mosquitos. Los cítricos prevenían el escorbuto antes de que los británicos hubieran oído hablar de la vitamina C. Una vez que se comprende más sobre los mecanismos directos que producen la enfermedad, se puede distinguir entre las causas contribuyentes indirectas y directas. Lo que llamamos causa directa de enfermedad depende del estado actual del conocimiento y la comprensión de su mecanismo. Por lo tanto, con el tiempo, muchas causas directas pueden llegar a considerarse indirectas.Además, es importante distinguir estos términos del concepto legal de causa próxima. La causa próxima se refiere al momento de las acciones que podrían prevenir un resultado en particular y no debe confundirse con la definición de causalidad aquí utilizada.

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MAARIE. Marco: interpretación y extrapolación

Capítulo

3. Plausibilidad biológica: la plausibilidad biológica implica que un mecanismo biológico conocido permite explicar la relación entre la causa y el efecto. b 4. Relación de dosis-respuesta: una relación dosis-respuesta implica que los cambios en los niveles de exposición al factor de riesgo están asociados con los de la frecuencia de la enfermedad en una dirección constante. Los datos que respaldan cada uno de estos cuatro criterios ayudan a reforzar el argumento de que un factor es en realidad una causa contribuyente. Cuando se cumplen estos criterios, disminuye la probabilidad de que la asociación observada se deba al azar o a un sesgo. Sin embargo, estos criterios no establecen de nitivamente la existencia de una causa contribuyente. Además, ninguno de estos cuatro criterios de causa contribuyente es esencial. Un factor de riesgo con una asociación pequeña pero real puede, de hecho, ser una de una serie de causas que con- tribuyen a una enfermedad. La consistencia no es esencial porque es posible que un factor de riesgo actúe en una comunidad pero no en otra. Esto puede ocurrir debido a que en una comunidad hay otras condiciones previas. La plausibilidad biológica supone que se comprenden los procesos bioló- gicos relevantes. Finalmente, puede ser difícil demostrar una relación de dosis-respuesta ante las reacciones de hipersensibilidad, que resultan de la exposición incluso a una pequeña cantidad de una sustancia. Es posible que exposiciones mayores no produzcan reacciones más intensas. Incluso cuando hay una relación dosis-respuesta, por lo general es solo dentro de un rango limitado de valores. En el caso de los cigarrillos y el cáncer de pulmón, es posible que uno o dos cigarrillos al día no aumenten de manera apreciable la probabilidad de padecerlo, y la diferencia entre tres y cuatro cajetillas por día puede ser indetectable. Las relaciones de dosis-respuesta pueden ser confusas, como se ilustra en el siguiente ejemplo: Encontró que la radiación de dosis baja tenía un riesgo relativo de 5 de relacionarse con el cáncer de tiroides. Constató que a niveles moderados de radiación, el riesgo relativo era de 10, pero a niveles altos, de 1. El investigador concluyó que la radiación no podía causar cáncer de tiroides porque no se demostró una relación de dosis-respuesta consistente de una mayor enfermedad a mayor radiación. El riesgo relativo de 10 es una asociación impresionante entre la radiación y el cáncer de tiroi- des. Esto no debe soslayarse simplemente porque el riesgo relativo disminuya con las dosis más altas. Es posible que la radiación de dosis baja y moderada contribuya al cáncer de tiroides, mientras que las grandes en realidad maten a las células y, por lo tanto, no contribuyan a la enfermedad. Para muchas relaciones biológicas, una exposición pequeña puede tener un efecto poco men- surable.A dosis más altas, el efecto puede incrementarse rápidamente. Con dosis aún más altas, puede haber un pequeño aumento en el efecto. Por lo tanto, la presencia de una relación dosis-respuesta puede depender de qué parte de la curva se esté estudiando. c Estos criterios complementarios, accesorios o de apoyo para juzgar la causa contribuyente son solo eso: no resuelven el problema por sí mismos. Cuando están presentes, pueden ayudar a respaldar b La plausibilidad biológica de la relación se evalúa sobre la base de principios y conocimientos clínicos o científicos básicos. Por ejemplo, la hipertensión es una causa contribuyente biológicamente plausible de accidentes cerebrovasculares, arteriopatía coronaria y enfermedad renal, porque se conoce el mecanismo del daño y su tipo es consistente con ese mecanismo. Sin embargo, los datos que sugieren una relación entre la hipertensión y el cáncer no serían biológicamente plausibles, al menos sobre la base de los conocimientos actuales. La plausibilidad biológica también implica que el momento y la magnitud de la causa son compatibles con la aparición del efecto. Por ejemplo, asumimos que es más probable que la hipertensión grave y de larga duración sea una causa contribuyente de insuficiencia cardíaca congestiva o enfermedad renal que la hipertensión leve de corta duración. La denominación plausibilidad biológica se utiliza en esta obra para incluir relaciones en las que existen factores sociales presentes que hacen plausible la relación entre causa y efecto. c Se han desarrollado y utilizado otros criterios complementarios. Aunque no es de aceptación universal, su presencia puede aumentar la probabilidad de que haya una causa contribuyente. Estos criterios incluyen la especificidad (una «causa» produce un «efecto») y la analogía (hay otros ejemplos bien establecidos de relaciones similares). Al igual que con los otros criterios complementarios, estos no son necesarios para establecer una causa contribuyente. 1 Miniestudio 3-3 Un investigador realizó un estudio de cohortes de la asociación entre la radiación y el cáncer de tiroides.

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Estudiar un estudio

el argumento de causa contribuyente. Estos criterios ayudan a comprender los problemas que surgen en una controversia y las limitaciones de los datos.

Otros conceptos de causalidad El enfoque que se ha utilizando para establecer la causa contribuyente ha sido muy útil para estudiar la causa de las enfermedades, especialmente las no transmisibles. El enfoque tradicional para estable- cer la causa de las enfermedades transmisibles ha sido bastante diferente. En el siglo , Robert Koch desarrolló una serie de condiciones que deben cumplirse antes de que una bacteria se pueda considerar la causa de una enfermedad. La serie de condiciones se conoce como postulados de Koch . En la sección Aprenda más 3-1 se revisan los postulados de Koch y lo que se ha llamado postulados modernos de Koch.

Aprenda más 3-1. Postulados de Koch originales y modernos 2,3

La causalidad en las enfermedades transmisibles ha sido un problema desde el siglo xix , cuando se propuso por primera vez la teoría de los microbios en las enfermedades transmisibles. Los críticos desafiaron la teoría argumentando que las bacterias son resultado de una enfermedad y no su causa. Robert Koch trató de establecer criterios definitivos para la causalidad de las enfermedades transmisibles, lo que entonces significaba enfermedades bacterianas. Los postulados de Koch requerían que se cumplieran los siguientes cuatro criterios: • La bacteria debe estar presente en todos los casos de enfermedad. • La bacteria debe aislarse del enfermo y proliferar en un cultivo puro. • La enfermedad específica debe reproducirse cuando se inocula un cultivo puro de la bacteria a un sujeto sano susceptible. • Las bacterias deben poder recuperarse del hospedero infectado experimentalmente. Los postulados de Koch han sido difíciles de cumplir para la mayoría de las enfermedades bacterianas y aún más para las víricas. Los postulados de Koch pueden verse como el equivalente de la causalidad necesaria y suficiente, quizás un estándar ideal, pero impráctico para la mayoría de los esfuerzos clínicos y de salud pública. En los últimos años, se ha utilizado un conjunto revisado de criterios para las causas de las enfermedades transmisibles, los postulados modernos de Koch. Estos postulados modernos juntos semejan los tres criterios definitivos ya descritos: • Asociación: la enfermedad transmisible se asocia con el microbio patógeno con más frecuencia de lo esperado por casualidad, es decir, se asocia a nivel individual. • Aislamiento: el microbio patógeno se puede aislar de muchos, si no de todos, los enfermos. • Transmisión: el microbio patógeno se puede transferir a otros individuos y produce la misma enfermedad. Estos criterios en conjunto semejan las expectativas de asociación a nivel individual: la «causa» precede al «efecto» y la modificación de la «causa» altera el «efecto». No requieren que se establezca una causa necesaria o suficiente, pero reconocen que no todas las personas expuestas a una enfermedad desarrollarán evidencia clínica de esta y que algunos síndromes clínicos pueden ser producidos por más de un microorganismo. Los criterios, propuestos originalmente para abordar la controversia en torno a la etiología del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida), fueron útiles para establecer a los coronavirus como la causa del síndrome respiratorio agudo grave (SARS) y, más recientemente, de la COVID-19. Estos criterios ayudan a conjuntar los abordajes utilizados en las enfermedades, sean transmisibles o no transmisibles, para establecer la causalidad. La línea entre estos abordajes se ha reducido considerablemente o incluso ha desaparecido en los últimos años, ya que se ha demostrado que las enfermedades como las úlceras duodenales son causadas por Helicobacter pylori y se ha establecido que los virus del papiloma son una causa contribuyente del cáncer de cuello uterino.