Whalen. Lir Farmacologia_8ed

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Farmacología Lippincott ® Illustrated Reviews

8.ª EDICIÓN

Karen Whalen Editores colaboradores: Sarah Lerchenfeldt Chris Giordano

Lippincott ® Illustrated Reviews: Farmacología 8. a edición

Karen L. Whalen, PharmD, BCPS, FAPhA Clinical Professor Department of Pharmacotherapy and Translational Research

College of Pharmacy University of Florida Gainesville, Florida

Collaborating Editors: Sarah M. Lerchenfeldt, PharmD, BCPS Associate Professor Department of Foundational Medical Studies William Beaumont School of Medicine Oakland University Rochester, Minnesota

Chris R. Giordano, MD Associate Professor of Anesthesiology

College of Medicine University of Florida Gainesville, Florida

Av. Carrilet, 3, 9.ª planta, Edificio D Ciutat de la Justícia 08902 L’Hospitalet de Llobregat Barcelona (España)

Tel.: 93 344 47 18 Fax: 93 344 47 16 Correo electrónico: consultas@wolterskluwer.com

Revisión Cientí ca : Dr. Jorge Luis Alvarado Alanis Doctorado en Farmacología

Jefe del departamento de Farmacología Facultad de Medicina y Nutrición, UJED Dr(c) José Luis Maldonado García Laboratorio de Psicoinmunología

Instituto Nacional de Psiquiatría “Ramón de la Fuente Muñiz” Coordinaciones de Enseñanza y Evaluación de Inmunología Departamento de Bioquímica Facultad de Medicina, CU Dr. Ángel Solana Rojas Médico Pediatra Neonatólogo Docente de Pregrado. Facultad de Medicina. UNAM Médico Especialista. Instituto Mexicano del Seguro Social

Dirección editorial : Carlos Mendoza Traducción : Lic. Leonora Véliz Salazar/Wolters Kluwer

Editora de desarrollo : Cristina Segura Flores Gerente de mercadotecnia : Pamela González Cuidado de la edición : Olga A. Sánchez Navarrete Maquetación : Carácter tipográfico/Eric Aguirre • Aarón León • Ernesto Aguirre Adaptación de portada : ZasaDesign / Alberto Sandoval Impresión : Quad, Reproducciones Fotomecánicas / Impreso en México

Se han adoptado las medidas oportunas para confirmar la exactitud de la información presentada y describir la práctica más aceptada. No obstante, los autores, los redactores y el editor no son responsables de los errores u omisiones del texto ni de las consecuencias que se deriven de la aplicación de la información que incluye, y no dan ninguna garantía, explícita o implícita, sobre la actualidad, integridad o exactitud del contenido de la publicación. Esta publicación contiene información general relacionada con tratamientos y asistencia médica que no debería utilizarse en pacientes individuales sin antes contar con el consejo de un profesional médico, ya que los tratamientos clínicos que se describen no pueden considerarse recomendaciones absolutas y universales. El editor ha hecho todo lo posible para confirmar y respetar la procedencia del material que se reproduce en este libro y su copyright. En caso de error u omisión, se enmendará en cuanto sea posible. Algunos fármacos y productos sanitarios que se presentan en esta publicación solo tienen la aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) para uso limitado al ámbito experimental. Compete al profesional sanitario averiguar la situación de cada fármaco o producto sanitario que pretenda utilizar en su práctica clínica, por lo que aconsejamos consultar con las autoridades sanitarias competentes. Derecho a la propiedad intelectual (C. P. Art. 270) Se considera delito reproducir, plagiar, distribuir o comunicar públicamente, en todo o en parte, con ánimo de lucro y en perjuicio de terceros, una obra literaria, artística o científica, o su transformación, interpretación o ejecución artística fijada en cualquier tipo de soporte o comunicada a través de cualquier medio, sin la autorización de los titulares de los correspondientes derechos de propiedad intelectual o de sus cesionarios. Reservados todos los derechos. Copyright de la edición en español © 2023 Wolters Kluwer ISBN de la edición en español: 978-84-19284-48-8 Depósito legal: M-1217-2023 Edición en español de la obra original en lengua inglesa Lippincott Illustrated Reviews: Pharmacology, 8.ª ed. de Karen Whalen, publicada por Wolters Kluwer. Copyright © 2023 Wolters Kluwer.

Two Commerce Square 2001 Market Street Philadelphia, PA 19103 ISBN de la edición original: 978-1-9751-7055-4

En memoria

Richard A. Harvey, PhD

1936-2017

Cocreador y editor de la serie Lippincott Illustrated Reviews , en colaboración con Pamela C. Champe, PhD (1945-2008). Ilustrador y coautor de los primeros libros en la serie: Bioquímica, Farmacología y Microbiología e Inmunología .

Autores colaboradores

Jacinda C. Abdul-Mutakabbir, PharmD, MPH, AAHIVP Assistant Professor

Angela K. Birnbaum, PhD Professor Experimental and Clinical Pharmacology University of Minnesota College of Pharmacy Minneapolis, Minnesota Nancy Borja-Hart, PharmD, FCCP, BCPS Associate Professor Department of Clinical Pharmacy and Translational Science The University of Tennessee Health Science Center Anthony M. Casapao, PharmD, MPH Clinical Assistant Professor Pharmacotherapy and Translational Research University of Florida College of Pharmacy Jacksonville, Florida Lindsey M. Childs-Kean, PharmD, MPH, BCPS Clinical Associate Professor Pharmacotherapy and Translational Research University of Florida College of Pharmacy Gainesville, Florida Jonathan C. Cho, PharmD, MBA, BCIDP, BCPS Director, PGY2 Infectious Diseases Residency Program College of Pharmacy Nashville, Tennessee

Department of Pharmacy Practice Loma Linda School of Pharmacy Loma Linda, California Jamie K. Alan, PharmD, PhD Associate Professor Pharmacology and Toxicology

Michigan State University East Lansing, Michigan

John M. Allen, PharmD, BCPS, BCCCP, FCCM, FCCP Clinical Associate Professor Pharmacotherapy and Translational Research University of Florida College of Pharmacy Orlando, Florida

Felix Amissah, PhD Associate Professor of Pharmacology

College of Pharmacy Ferris State University Big Rapids, Michigan

Shawn David Anderson, PharmD, BCACP, BCCP, AACC Clinical Assistant Professor Pharmacotherapy and Translational Research University of Florida College of Pharmacy Gainesville, Florida

Department of Pharmacy MountainView Hospital Las Vegas, Nevada

Kimberly Atkinson, PharmD Clinical Pharmacist Outpatient Pharmacy HCA Florida North Florida Hospital Gainesville, Florida

Emily J. Cicali, PharmD, BCPS Clinical Assistant Professor

Pharmacotherapy and Translational Research Center for Pharmacogenomics and Precision Medicine University of Florida College of Pharmacy Gainesville, Florida Jeannine M. Conway, PharmD, BCPS Associate Professor Experimental and Clinical Pharmacology University of Minnesota College of Pharmacy Minneapolis, Minnesota

Young S. Baek, PharmD Clinical Pharmacist Department of Pharmacy Tampa General Hospital Tampa, Florida

Autores colaboradores

vii

Kelsey Jean Cook, PharmD Clinical Assistant Professor Pharmacotherapy and Translational Research University of Florida College of Pharmacy Jacksonville, Florida Zachary L. Cox, PharmD, FHFSA Associate Professor Department of Pharmacy Practice Lipscomb University College of Pharmacy Nashville, Tennessee Stacey D. Curtis, PharmD Clinical Assistant Professor Pharmacotherapy and Translational Research University of Florida College of Pharmacy Gainesville, Florida Lisa Deacon, PharmD Ambulatory Care Clinical Pharmacy Specialist Middleburg, Florida Christina E. DeRemer, PharmD, BCACP, FASHP Clinical Associate Professor Pharmacotherapy and Translational Research University of Florida College of Pharmacy Gainesville, Florida Eric Dietrich, PharmD, BCACP Clinical Associate Professor Pharmacotherapy and Translational Research University of Florida College of Pharmacy Gainesville, Florida Eric F. Egelund, PharmD, PhD Clinical Assistant Professor Pharmacotherapy and Translational Research University of Florida College of Pharmacy Jacksonville, Florida Carinda Feild, PharmD, FCCM Clinical Associate Professor Pharmacotherapy and Translational Research University of Florida College of Pharmacy St. Petersburg, Florida

Benjamin Gross, PharmD, MBA Department of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences Lipscomb University College of Pharmacy and Health Sciences Nashville, Tennessee

Matthew G. Hermenau, PharmD Pain Management Stewardship Pharmacist

Pharmacy Department Jackson Health System Miami, Florida

Reem Kais Jan, BPharm, PhD Assistant Professor College of Medicine Mohammed Bin Rashid University of Medicine and Health Sciences Dubai, United Arab Emirates

Sandhya Jinesh, BPharm, MS, PharmD Chief Pharmacist West Haven Pharmacy West Haven, Connecticut

Vidhu Kariyawasam, MD Assistant Professor of Medicine Division of Infectious Diseases and Global Medicine University of Florida College of Medicine Gainesville, Florida Adonice Khoury, PharmD, BCPS Clinical Assistant Professor Pharmacotherapy and Translational Research University of Florida College of Pharmacy Gainesville, Florida

Kelli A. Kronsberg, PharmD Infectious Diseases Clinical Pharmacist

Department of Pharmacy MountainView Hospital Las Vegas, Nevada

Maya Leiva, PharmD, BCOP Pharmacy Clinical Specialist – Hematology and Oncology Pharmacy Department Inova Schar Cancer Institute Fairfax, Virginia

Chris R. Giordano, MD Associate Professor of Anesthesiology University of Florida College of Medicine Gainesville, Florida

viii

Autores colaboradores

Robin Moorman Li, PharmD, BCACP Clinical Associate Professor Pharmacotherapy & Translational Research University of Florida College of Pharmacy Jacksonville, Florida Brandon M. Lopez, MD Assistant Professor of Anesthesiology University of Florida College of Medicine Gainesville, Florida Aksha Memon, MBBS, MD, MPH Department of Medical Education Creighton University School of Medicine Phoenix Regional Campus Phoenix, Arizona Shannon A. Miller, PharmD, BCACP Clinical Associate Professor Pharmacotherapy and Translational Research University of Florida College of Pharmacy Orlando, Florida Stacy L. Miller, PharmD, MBA, BCACP Clinical Assistant Professor Pharmacotherapy and Translational Research University of Florida College of Pharmacy Gainesville, Florida William Cary Mobley, PhD Clinical Associate Professor Pharmaceutics University of Florida College of Pharmacy Gainesville, Florida Carol Motycka, PharmD, CHSE Associate Professor Pharmacotherapy and Translational Research University of Florida College of Pharmacy Jacksonville, Florida Kristyn M. Pardo, PharmD, BCACP Clinical Pharmacy Specialist North Florida/South Georgia Veterans Health System Gainesville, Florida Charles A. Peloquin, PharmD Professor Pharmacotherapy and Translational Research University of Florida College of Pharmacy Gainesville, Florida

Joanna Peris, PhD Associate Professor Pharmacodynamics University of Florida College of Pharmacy Gainesville, Florida

Rosemary A. Poku, PhD Assistant Professor College of Medicine Central Michigan University Mount Pleasant, Michigan

Kelly M. Quesnelle, PhD Professor Department of Biomedical Sciences

School of Medicine Greenville University of South Carolina Greenville, South Carolina

Rajan Radhakrishnan, BPharm, MSc, PhD Professor of Pharmacology College of Medicine Mohammed Bin Rashid University of Medicine and Health Sciences Dubai Healthcare City Dubai, United Arab Emirates Jose A. Rey, MS, PharmD, BCPP Professor Department of Pharmacy Practice Nova Southeastern University College of Pharmacy Fort Lauderdale, Florida Daniel Rubin, MD Clinical Associate Professor Department of Community Health and Family Medicine University of Florida College of Medicine Gainesville, Florida Barbara A. Santevecchi, PharmD, BCPS, BCIDP Clinical Assistant Professor Pharmacotherapy and Translational Research University of Florida College of Pharmacy Gainesville, Florida Elizabeth Sherman, PharmD, AAHIVP Associate Professor Pharmacy Practice Nova Southeastern University College of Pharmacy Fort Lauderdale, Florida

Autores colaboradores

David Skyba, DC, PhD Associate Professor of Neuroscience College of Osteopathic Medicine Touro University Nevada Henderson, Nevada Dawn R. Sollee, PharmD, DABAT Associate Professor Department of Emergency Medicine Joseph Spillane, PharmD, DABAT Emergency Medicine Pharmacist Clinical Associate Professor UF Health Jacksonville Jacksonville, Florida Jody K. Takemoto, PhD, MEd Associate Professor Biomedical Education California Health Sciences University Clovis, California University of Florida Jacksonville, Florida

Karen L. Whalen, PharmD, BCPS, FAPhA Clinical Professor Pharmacotherapy and Translational Research University of Florida College of Pharmacy Gainesville, Florida Emily Jaynes Winograd, PharmD, DABAT Adjunct Clinical Instructor Department of Pharmacy University of Michigan College of Pharmacy Ann Arbor, Michigan Marylee V. Worley, PharmD, BCIDP Assistant Professor Pharmacy Practice Nova Southeastern University College of Pharmacy Fort Lauderdale, Florida Venkata Kashyap Yellepeddi, PhD, DABCP Associate Professor Division of Clinical Pharmacology Department of Pediatrics University of Utah Salt Lake City, Utah

Veena Venugopalan, PharmD Associate Professor Pharmacotherapy and Translational Research University of Florida College of Pharmacy Gainesville, Florida Katherine Vogel Anderson, PharmD, BCACP Associate Professor University of Florida Colleges of Pharmacy and Medicine Pharmacotherapy and Translational Research Division of General Internal Medicine Gainesville, Florida

Lihui Yuan, PharmD, PhD Pharmacodynamics University of Florida College of Pharmacy Gainesville, Florida

Revisores

Revisores docentes

Michelle M. Duffourc, PhD Quillen College of Medicine East Tennessee State University Johnson City, Tennessee

Edward Freeman, PhD St. John Fisher College Rochester, New York

Yan Leyfman, MD Icahn School of Medicine at Mount Sinai New York, New York Michael M. White, PhD Drexel University College of Medicine Philadelphia, Pennsylvania

Revisores estudiantes

Ummul Asfeen Nathan Gardner, MS, PA-C

Rina Joshi Paul Tonog

Ilustración y diseño gráfico

Matt Chansky Princeton, New Jersey

Contenido

UNIDAD I: Principios de la farmacoterapia Capítulo 1: Farmacocinética… 1 Venkata Kashyap Yellepeddi Capítulo 2: Interacciones fármaco-receptor y farmacodinamia… 24 Joanna Peris UNIDAD II: Fármacos que afectan el sistema nervioso autónomo Capítulo 3: El sistema nervioso autónomo… 39 David Skyba y Rajan Radhakrishnan Capítulo 4: Agonistas colinérgicos… 52 Rosemary A. Poku y Felix Amissah Capítulo 5: Antagonistas colinérgicos… 67 Carinda Feild, Felix Amissah y Rosemary A. Poku Capítulo 6: Agonistas adrenérgicos… 81 Reem Kais Jan y Rajan Radhakrishnan Capítulo 7: Antagonistas adrenérgicos… 102 Sandhya Jinesh y Rajan Radhakrishnan UNIDAD III: Fármacos que afectan el sistema cardiovascular Capítulo 8: Antihipertensivos… 115 Benjamin Gross Capítulo 9: Diuréticos… 131 Zachary L. Cox Capítulo 10: Fármacos para la insuficiencia cardiaca… 146 Shawn David Anderson y Katherine Vogel Anderson Capítulo 11: Antiarrítmicos… 168 Shawn David Anderson y Lisa Deacon Capítulo 12: Fármacos antianginosos… 182 Kristyn M. Pardo Capítulo 13: Agentes anticoagulantes y antiplaquetarios… 193 Katherine Vogel Anderson y Kimberly Atkinson Capítulo 14: Fármacos para hiperlipidemia… 215 Christina E. DeRemer y Eric Dietrich UNIDAD IV: Fármacos que afectan el sistema nervioso central Capítulo 15: Fármacos para enfermedades neurodegenerativas… 231 Jose A. Rey Capítulo 16: Fármacos ansiolíticos e hipnóticos… 248 Jose A. Rey

xii

Contenido

Capítulo 17: Antidepresivos… 263 Jose A. Rey Capítulo 18: Fármacos antipsicóticos… 276 Jose A. Rey Capítulo 19: Fármacos para la epilepsia… 287

Jeannine M. Conway y Angela K. Birnbaum

Capítulo 20: Anestésicos… 302

Brandon M. Lopez y Chris R. Giordano

Capítulo 21: Opioides… 323

Robin Moorman Li y Matthew G. Hermenau

Capítulo 22: Estimulantes del SNC… 341 Jose A. Rey y Carol Motycka UNIDAD V: Fármacos que afectan el sistema endocrino Capítulo 23: Hipófisis y tiroides… 355 Shannon A. Miller y Christina E. DeRemer Capítulo 24: Fármacos para diabetes… 367 Karen L. Whalen y Lihui Yuan Capítulo 25: Estrógenos, progestágenos y andrógenos… 385 Karen L. Whalen y Stacy L. Miller Capítulo 26: Hormonas suprarrenales… 401 Shannon A. Miller y Karen L. Whalen Capítulo 27: Fármacos que afectan el metabolismo óseo… 411 Karen L. Whalen UNIDAD VI: Fármacos quimioterapéuticos Capítulo 28: Principios del tratamiento antimicrobiano… 421 Young S. Baek, Eric F. Egelund, y Anthony M. Casapao Capítulo 29: Inhibidores de la pared celular… 437 Veena Venugopalan y Barbara A. Santevecchi Capítulo 30: Inhibidores de la síntesis de proteínas… 455 Lindsey M. Childs-Kean Capítulo 31: Quinolonas, antagonistas del ácido fólico y antisépticos de vías urinarias… 472 John M. Allen y Jacinda C. Abdul-Mutakabbir Capítulo 32: Fármacos antimicobacterianos… 486 Charles A. Peloquin y Eric F. Egelund Capítulo 33: Fármacos antimicóticos… 496 Lindsey M. Childs-Kean y Vidhu Kariyawasam Capítulo 34: Fármacos antivirales… 510 Elizabeth Sherman Capítulo 35: Fármacos antiprotozoarios… 529 Marylee V. Worley y Jonathan C. Cho Capítulo 36: Fármacos antihelmínticos… 545 Kelli A. Kronsberg, Jonathan C. Cho y Marylee V. Worley Capítulo 37: Fármacos anticancerosos… 553 Kelly M. Quesnelle Capítulo 38: Inmunosupresores… 583 Maya Leiva y Jody K. Takemoto

Contenido

xiii

UNIDAD VII: Temas especiales en farmacología Capítulo 39: Histamina y serotonina… 599 Nancy Borja-Hart Capítulo 40: Agentes antiinflamatorios, antipiréticos y analgésicos… 613 Eric Dietrich y Daniel Rubin Capítulo 41: Fármacos para afecciones del sistema respiratorio… 634 Aksha Memon Capítulo 42: Fármacos gastrointestinales y antieméticos… 650 Carol Motycka y Adonice Khoury Capítulo 43: Fármacos para afecciones urológicas… 670 Katherine Vogel Anderson y Kimberly Atkinson Capítulo 44: Fármacos para anemia… 680 Jamie K. Alan Capítulo 45: Fármacos para afecciones dermatológicas… 690 Stacey D. Curtis y William Cary Mobley Capítulo 46: Toxicología clínica… 705 Dawn R. Sollee y Emily Jaynes Winograd Capítulo 47: Sustancias de abuso… 716 Carol Motycka y Joseph Spillane Chapter 48: Farmacogenómica… 728 Emily J. Cicali y Kelsey Jean Cook

Índice alfabético de materias…I-1 Créditos de figuras…C-1

Farmacogenómica Emily J. Cicali y Kelsey Jean Cook

I. GENERALIDADES

Grupo de pacientes

La medicina genómica describe cómo afectan los genes a la salud. La medicina de precisión, también conocida como medicina personalizada, es un amplio campo de la medicina que se centra en adaptar la atención al paciente. La far macogenómica es un campo en expansión dentro de la medicina de precisión que examina el impacto de la variación genética en la respuesta a los fárma cos. Al conocer mejor los factores que influyen en la respuesta a los fármacos, incluida la genética, el tratamiento farmacológico puede adaptarse mejor a cada persona.

Fármaco tóxico, pero NO beneÿcioso

Mismo diagnóstico, mismo medicamento

Fármaco tóxico pero beneÿcioso

II. FARMACOGENÓMICA

Fármaco NO tóxico y NO beneÿcioso

Fármaco NO tóxico y beneÿcioso

La prescripción actual suele basarse en un enfoque de “talla única”. Sin embargo, el mismo fármaco y la misma dosis pueden dar lugar a una amplia gama de respuestas en distintos pacientes (fig. 48-1). La farmacogenómica intenta predecir mejor cómo puede responder una persona a un fármaco en función de su genética. El Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) ha identificado más de 250 fármacos con implicaciones farmacogenómicas, con más de 40 medicamentos calificados con el mayor nivel de evidencia (nivel A) para cambiar la prescripción. A. Definiciones Los alelos son formas variantes de genes, como B para rasgos de color de ojos marrón o b para rasgos de color de ojos azul (fig. 48-2). En farmaco genómica, los alelos se notifican normalmente utilizando la nomenclatura en estrella (p. ej., *4) como forma de notificar de forma concisa la variación genética. Un alelo estrella particular para un gen puede representar un polimorfismo de nucleótido único (SNP, single nucleotide polymorphism ) o un grupo de variaciones heredadas como un haplotipo. Si no se identifica ninguna variación genética, se designa por defecto como *1. Un genotipo es el conjunto de genes de un individuo, como BB, Bb o bb para el color de ojos. En farmacogenómica, genotipo se utiliza a menudo para referirse a un único gen (p. ej., *1/*4). Un fenotipo es un rasgo observable, como ojos marrones o azules (fig. 48-2). La farmacogenómica utiliza los resul tados del genotipo para predecir un fenotipo. La traducción de genotipo a fenotipo implica la evaluación de los alelos individuales del genotipo y el estado funcional correspondiente. El estado funcional se asigna en fun ción del nivel de actividad proteica asociado con el alelo: función aumen

Figura 48-1 Definición de farmacogenómica. En un enfoque de “talla única”, algunos pacien tes responden como se espera, mien tras que otros experimentan toxicidad o ineficacia de los fármacos. La farmaco genómica intenta predecir la respuesta y mitigar los efectos no deseados mediante ajustes de dosis o alternativas.

Bo b

Alelo

Genotipo

Fenotipo

Figura 48-2 Terminología genética. Cada persona tiene dos alelos, uno de cada progenitor, y los dos alelos constituyen el genotipo, que representa el gen. El fenotipo es la expresión externa, o rasgo observable, del genotipo.

728

II. Farmacogenómica

729

Estado funcional de los alelos y traducción de los fenotipos

FENOTIPO

NIVEL GENERAL DE ACTIVIDAD

COMBINACIÓN(ES) DE ALELOS Combinación de alelos sin función o con función disminuida Combinaciones de alelos de función normal, función disminuida o sin función Combinaciones de alelos de función normal y de función disminuida Combinaciones de alelos de función normal y de función aumentada Combinación de dos alelos de función aumentada o más de dos alelos de función normal Combinaciones de alelos sin función o alelos con función disminuida Combinaciones de alelos de función normal, función disminuida o sin función Combinaciones de alelos de función normal o función disminuida

Metabolizador deÿciente Poca o ninguna actividad enzimática

Metabolizador intermedio

Disminución de la actividad enzimática (entre metabolizador normal y malo)

Metabolizador normal

Actividad enzimática plenamente funcional

Aumento de la actividad enzimática (entre metabolizador normal y ultrarrápido) Aumento signiÿcativo de la actividad enzimática (más que metabolizador rápido)

Metabolizador rápido

Fenotipos de enzimas metabolizadoras de fármacos Metabolizador ultrarrápido

Funcionamiento deÿciente Disminución de la función

Función de transporte escasa o nula

Disminución de la función del transportador (entre normal y deÿciente)

Funcionamiento normal

Función de transporte totalmente funcional

transportador de fármacos

Aumento de la función transportadora (en comparación con la función normal)

Fenotipos del

Aumento de la función

Uno o más alelos de función aumentada

Figura 48-3 Traducciones de fenotipos de enzimas metabolizadoras de fármacos y transportadores de fármacos.

tada, normal, disminuida, nula, desconocida o incierta. La combinación de alelos se utiliza para predecir el fenotipo global basándose en traduc ciones estandarizadas (fig. 48-3). Las clasificaciones de fenotipos utilizadas en farmacogenómica varían en función del tipo de proteína. Los fenotipos de las enzimas metabolizadoras de fármacos describen el nivel general de actividad enzimática como un estado metabolizador que puede clasifi carse como deficiente, intermedio, normal, rápido o ultrarrápido (fig. 48-4). Los fenotipos de los transportadores de fármacos describen el nivel de función de la proteína y se clasifican como función deficiente/baja, inter media o normal. En algunos casos, el fenotipo se informa como positivo o negativo para reflejar la presencia o ausencia de la variante en cuestión (p. ej., genes que se asocian con reacciones de hipersensibilidad). B. Recursos farmacogenómicos Existe una variedad de recursos disponibles para proporcionar informa ción sobre el campo de la farmacogenómica, en rápida evolución. El CPIC publica guías clínicas revisadas por expertos y basadas en la evidencia para varios pares de fármacos genéticos. Las directrices proporcionan recomendaciones graduadas para el uso de medicamentos en pacientes cuando se dispone de datos de pruebas farmacogenéticas; sin embargo, las guías no abordan en quién y cuándo realizar las pruebas. El CPIC tam bién crea recursos para ayudar en la implementación clínica de la farma cogenómica, como algoritmos de apoyo a la toma de decisiones clínicas. PharmGKB es una base de conocimientos interactiva y de acceso público que proporciona información sobre el impacto de la variación genética en la respuesta a los medicamentos. Contiene varias categorías de informa

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48. Farmacogenómica

ción, incluida la información de prescripción, diagramas que describen las vías del metabolismo de los fármacos (vías curadas) y anotaciones clíni cas, de variantes y de etiquetas de fármacos. La Association for Molecular Pathology (AMP) Pharmacogenomics Working Group publica recomenda ciones sobre las variaciones que deben incluirse en los paneles de prue bas farmacogenómicas. Las directrices específicas de genes de la AMP categorizan los alelos de un gen específico como “obligatorios” (nivel 1) u “opcionales” (nivel 2) para las pruebas de genotipo basándose en factores como la función del alelo, la frecuencia en la población y la disponibilidad de materiales de referencia. El sistema de niveles pretende promover la estandarización de las pruebas entre los distintos laboratorios. Además de la información farmacogenómica incluida en algunas etiquetas de medica mentos, la FDA dispone de una “Tabla de asociaciones farmacogenéticas” que clasifica los pares gen-fármaco en tres secciones: 1) asociaciones far macogenéticas para las que los datos respaldan las recomendaciones de gestión terapéutica; 2) asociaciones farmacogenéticas para las que los datos indican un impacto potencial en la seguridad o la respuesta; y 3) asociaciones farmacogenéticas para las que los datos demuestran un impacto potencial únicamente en las propiedades farmacocinéticas. Las enzimas metabolizadoras de fármacos (EMF) son un grupo diverso de proteínas que metabolizan una amplia variedad de sustancias químicas xeno bióticas (p. ej., fármacos, contaminantes, sustancias químicas endógenas). Su función principal es transformar los compuestos en entidades polares más hidrófilas para mejorar la eliminación de las sustancias químicas xenobióticas del organismo. Esto suele dar lugar a metabolitos farmacológicamente inactivos, pero a veces produce formación de metabolitos con actividad farmacológica, como es el caso de los profármacos. Los EMF pueden verse afectados por poli morfismos genéticos en los genes que codifican para su creación. Esta varia ción genética puede dar lugar a diferencias en el nivel de actividad enzimática, que van desde una actividad escasa o nula (metabolizador deficiente) a una actividad aumentada (metabolizador rápido o ultrarrápido). Las diferencias en la actividad de los EMF pueden afectar significativamente a la eliminación o activación del fármaco y, en última instancia, a su eficacia y seguridad. La fami lia de enzimas del citocromo P450 (CYP) es responsable del metabolismo de la mayoría de los fármacos de uso común. Por lo tanto, la mayoría de los EMF incluidos en las guías del CPIC son enzimas CYP450. El impacto global de la variación genética en los EMF sobre la respuesta al fármaco depende del nivel de actividad enzimática y del papel del EMF en la descomposición o activa ción de un fármaco específico (fig. 48-5). Los posibles fenotipos de los EMF son metabolizador deficiente (MD), metabolizador intermedio (MI), metabolizador normal (MN), metabolizador rápido (MR) y metabolizador ultrarrápido (MU). A. CYP2C19 La enzima CYP2C19 metaboliza aproximadamente 10% de los fármacos, incluidos, entre otros, clopidogrel , determinados inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y los inhibidores de la bomba de protones. Actualmente hay 38 alelos estrella de CYP2C19 identificados, tres de los cuales están clasificados como variantes de nivel 1 (“deben probarse”) por la AMP. Los alelos de nivel 1 para CYP2C19 incluyen dos alelos sin fun ción, *2 y *3, y un alelo de función aumentada, *17. Si no se identifican estas variantes, se presume que el paciente tiene alelo(s) de función nor mal, *1. Los fenotipos de CYP2C19 se definen con base en la combinación específica de alelos en un individuo, como se describe en la figura 48-3. III. ENZIMAS METABOLIZADORAS DE FÁRMACOS

Metabolizador ultrarrápido Metabolismo muy rápido de los fármacos. Las dosis normales de fármaco pueden no ser adecuadas.

Metabolizador rápido

Metabolismo rápido de los fármacos. Las dosis normales de fármaco pueden no ser adecuadas.

Metabolizador normal

Metabolismo normal de los fármacos. Dosis normales de fármaco dan lugar a cantidades normales de fármaco.

Metabolizador intermedio Metabolismo lento de los fármacos. Las dosis normales de fármaco pueden ser excesivas.

Metabolizador deÿciente

Metabolismo muy lento de los fármacos. Las dosis normales del fármaco pueden provocar efectos adversos.

Figura 48-4 Fenotipos de enzimas metabolizadoras de fármacos. El grado de actividad enzi mática da lugar a distintos niveles de fármaco en el organismo, representados por la cantidad de color en la figura de cada fenotipo.

III. Enzimas metabolizadoras de fármacos

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Fármaco activo Desglose de medicamentos

Metabolito inactivo del fármaco

Desglose normal

Necesita la dosis normal de fármaco

Necesita más fármaco o un fármaco diferente

Desglose rápido

Desglose lento

Necesita menos fármacos

Activación de fármacos

Metabolito activo del fármaco

A favor del fármaco

Necesita la dosis normal de fármaco

Activación normal

Necesita más fármaco o un fármaco diferente

Activación lenta

Activación rápida

Necesita menos fármaco

Figura 48-5 Impacto de las enzimas metabolizadoras de fármacos en la respuesta al fármaco en función del fenotipo individual y del papel de la enzima en el metabolismo del fármaco.

GENOTIPOS DE EJEMPLO

FENOTIPOS DE ENZIMAS METABOLIZADORAS DE FÁRMACOS

CYP2D6

CYP2C19

CYP2C9

*3/*3

*4/*4

*2/*2

Metabolizador deÿciente

*1/*2

*1/*4

*1/*3

Metabolizador intermedio

*1/*1

Metabolizador normal

—

*1/*17

Metabolizador rápido

—

*1/*2x2

*17/*17

Metabolizador ultrarrápido

Figura 48-6 Ejemplos de genotipos y fenotipos de enzimas metabolizadoras de fármacos. CYP = citocromo P-450.

CYP2C19 abarca los cinco grupos fenotípicos, y en la figura 48-6 se mues tra un genotipo de ejemplo para cada grupo fenotípico de CYP2C19. La frecuencia del alelo *2 es mayor en las poblaciones asiáticas (27%), en comparación con las poblaciones europeas o afroamericanas (15 y 18%, respectivamente). Como resultado, las poblaciones asiáticas tienen mayor frecuencia de MI y MD. Por el contrario, el alelo *17 es más frecuente en los europeos (22%), lo que se traduce en una mayor frecuencia de MR y MU. 1. Clopidogrel: es un profármaco de tienopiridina que requiere una bio transformación en dos pasos para convertirse en su metabolito activo. El metabolito activo es responsable de los efectos antiplaquetarios de

732

48. Farmacogenómica

clopidogrel , mediados a través de efectos antagonistas en el recep tor P2Y 12 de las plaquetas. El CYP2C19 es el principal EMF implicado en ambos pasos, con varios otros que contribuyen en menor medida. Las personas con CYP2C19 MI o MD presentan niveles reducidos del metabolito activo de clopidogrel y una mayor agregación plaquetaria durante el tratamiento en comparación con los MN. Existen numero sas pruebas que relacionan el genotipo CYP2C19 con los resultados clínicos de los pacientes con síndrome coronario agudo tratados con clopidogrel , en particular los sometidos a intervención coronaria percu tánea. En concreto, las personas con una actividad enzimática reducida de CYP2C19 (MI y MD) tienen mayor riesgo de presentar aconteci mientos cardiovasculares adversos graves en comparación con los que tienen una actividad normal. Por ello, las guías del CPIC recomiendan un antiagregante plaquetario alternativo en estos pacientes, como pra sugrel o ticagrelor, si no existen contraindicaciones para las alternativas. Esta recomendación se clasifica como fuerte para los MD y moderada para los MI. Además, el etiquetado del producto incluye un recuadro de advertencia en el que se indica que los MD CYP2C19 presentan mayor riesgo de eventos cardiovasculares y que debe considerarse un trata miento alternativo. Los individuos portadores del alelo *17 (MR y MU) tienen mayor actividad CYP2C19, y algunos estudios han informado de una mayor inhibición plaquetaria y un riesgo potencialmente mayor de hemorragia. Sin embargo, la evidencia emergente ha demostrado que el riesgo de hemorragia para los MR o MU con clopidogrel es menor que con antagonistas de los receptores P2Y 12 más potentes ( prasugrel , ticagrelor ). Por lo tanto, el CPIC recomienda el uso de clopidogrel a dosis estándar (recomendación fuerte) para MR y MU con CYP2C19.

Aplicación clínica 48-1. Elección del tratamiento antiagregante plaquetario en función de los resultados genéticos

Un hombre de 62 años fue dado de alta del hospital hace 3 semanas luego de un infarto del miocardio con elevación del segmento ST tratado con intervención coronaria percutánea. Hoy acude a un cardiólogo ambulatorio para seguimiento. Sus antecedentes médicos incluyen ictus, diabetes e hipertensión. La medicación actual incluye ticagrelor , aspirina , lisinopril , metoprolol y metformina . El cardiólogo está valorando la conveniencia de desescalar el tratamiento antiagregante plaquetario de ticagrelor a clopidogrel . Se dispone de los resultados genéticos de CYP2C19 y el genotipo es *2/*17. Esta combinación de genotipos consiste en un alelo sin función (*2) y un alelo con función aumentada (*17). La evidencia muestra que el *17 no supera la falta de actividad proporcionada por el *2, y este genotipo se clasifica como MI. Como tal, clopidogrel debe evitarse en este paciente si se pueden dar alternativas sin contraindicaciones. Prasugrel no es apropiado debido a los antecedentes de ictus, pero ticagrelor es apropiado para continuar. Por lo tanto, el tratamiento no debe interrumpirse en este momento.

2. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina: citalopram, escitalopram y sertralina son inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) que se metabolizan por CYP2C19 (fig. 48-7). Se administran como fármacos farmacológicamente activos y luego sufren un metabolismo a metabolitos menos activos o inactivos por varios EMF, siendo el CYP2C19 el que más contribuye. Citalopram es una mezcla racémica de los enantiómeros R- y S-. El enantiómero S es farmacológicamente activo y se comercializa como escitalopram. Los ISRS se utilizan para tratar la depresión y los trastornos de ansie dad (véanse caps. 16 y 17). Las variaciones en CYP2C19 pueden poner a los pacientes en riesgo de obtener malos resultados terapéuticos, ya

III. Enzimas metabolizadoras de fármacos

733

CYP2C19 ISRS A

Vía metabólica relevante*

S-demetilcitalopram

CYP2D6

S- citalopram

CYP2C19 , CYP3A4

R/S-didesmetilcitalopram

CYP2D6

R-demetilcitalopram

R- citalopram

CYP2C19 , CYP3A4, MAO A/B CYP2C19 , CYP3A4, CYP2D6, CYP2B6, CYP2C9

CYP2C19, CYP3A4, CYP2E1 MAO A/B

A-hidroxi sertralina cetona

Sertralina

Desmetilsertralina

CYP2D6 SSRIs B

CYP2D6

Fluvoxamina

Fluvoxaminoalcohol

CYP2D6

Paroxetina

Paroxetina catecol

= Menos activo = Activo *Las vías mostradas son las vías metabólicas primarias y destacan las enzimas afectadas por PGx. Las vías metabólicas pueden implicar otras enzimas o metabolitos.

CYP2D6, CYP3A4, CYP2C19

Fluoxetina

S-nor˜uo xetina

Figura 48-7 Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina se metabolizan principalmente (enzima en negrita) por CYP2C19 (panel A ) o CYP2D6 (panel B) a partir de un fármaco progenitor activo a un metabolito menos activo o inactivo. MAO = monoaminooxidasa; PGx = farmacogenómica.

que la farmacocinética de estos ISRS se ve directamente afectada por el genotipo. Si se utiliza el genotipo, puede reducirse el riesgo de malos resultados. Los MU con CYP2C19 presentan concentraciones significativamente inferiores de citalopram y escitalopram , en comparación con los MN. La mayor actividad del CYP2C19 da lugar a un fármaco menos activo, lo que pone al paciente en riesgo de fracaso farmacoterapéutico. Las guías del CPIC recomiendan un ISRS alternativo no metabolizado por CYP2C19 para MR y MU. La disminución de la actividad enzimática, como se observa con los MI y los MD, da lugar a concentraciones de fármaco activo ligera y altamente elevadas para estos ISRS, respecti vamente. Las mayores concentraciones de fármaco activo en los MD pueden aumentar el riesgo de efectos adversos, y las guías del CPIC recomiendan considerar un ISRS alternativo. Además, las guías del CPIC también recomiendan que, si el uso de citalopram/escitalopram está justificado, la dosis inicial debe reducirse en 50% en los MD. El eti quetado del producto para citalopram tiene una dosis máxima recomen dada de 20 mg en MD CYP2C19 para evitar el riesgo de prolongación del QTc.

734

48. Farmacogenómica

Sertralina , aunque también se metaboliza principalmente por CYP2C19, solo ha demostrado tener un metabolismo ligeramente aumentado del fármaco original a metabolitos en las MU CYP2C19, pero los datos apo yan un metabolismo reducido en los MD.Al igual que en el caso de otros ISRS mediadores de CYP2C19, en las guías del CPIC se recomienda una reducción de 50% de la dosis inicial para los MD. De forma alterna tiva, a los MD se les debería prescribir un ISRS diferente no metaboli zado por CYP2C19. B. CYP2D6 La enzima CYP2D6 es responsable del metabolismo de numerosos fár macos, incluidos algunos ISRS y opioides. El CYP2D6 es un gen muy polimórfico con más de 130 variantes principales identificadas, que van desde alelos sin función hasta alelos de función normal. El gen CYP2D6 también está sujeto a variaciones en el número de copias (deleciones y duplicaciones). La variación del número de copias en los genes se denota por “xN”, donde N representa el número de copias del gen CYP2D6 en cis. Debido a la naturaleza compleja del gen CYP2D6, y en un esfuerzo por estandarizar las traducciones del fenotipo y las recomendaciones clínicas, se utiliza un sistema de puntuación de la actividad del CYP2D6 para tradu cir el genotipo en fenotipo. A cada alelo individual se le asigna un valor de actividad de 0, 0.25, 0.5 o 1 para una función nula, muy disminuida, dis minuida o normal, respectivamente. Los valores de cada uno de los ale los del genotipo se suman para obtener la puntuación total de actividad. Para alelos con múltiples copias, el valor individual del alelo se multiplica por el número de copias presentes. Por último, la puntuación de actividad se utiliza para traducir el genotipo en fenotipo (fig. 48-8). Por ejemplo, al CYP2D6*1 × 2/*4 se le asigna una puntuación de actividad de 2. El alelo CYP2D6 *1 es un alelo de función normal y obtiene un valor de actividad de 1, pero hay 2 copias, por lo que se le asigna un valor de actividad de 2 (1 × 2 = 2). El alelo CYP2D6*4 es un alelo sin función y obtiene un valor de actividad de 0. A continuación se suman los dos valores, 2 + 0, para obte ner una puntuación de actividad global de 2, que se traduce en CYP2D6 MN. Cabe destacar que los MD son más frecuentes en las poblaciones europeas (aproximadamente 6%) y son menos frecuentes en las poblacio nes latinas y afroamericanas (3 y 2%, respectivamente). El CYP2D6 también está sujeto a fenoconversión, un fenómeno por el que un factor externo no genético, como una interacción farmacológica o una comorbilidad, altera el fenotipo previsto (fig. 48-9). La fenoconversión se ha estudiado más extensamente para CYP2D6, con un gran enfoque en las interacciones farmacológicas. Las interacciones farmacológicas se incorporan al calcular una puntuación de actividad para determinar el fenotipo clínico previsto. Una vez calculada la puntuación de actividad, si un paciente también está tomando un inhibidor de CYP2D6, la puntuación de actividad se multiplica por 0 para el uso de un inhibidor fuerte o por 0.5 para el uso de un inhibidor moderado. Utilizando el ejemplo anterior (CYP2D6*1 × 2/*4 con una puntuación de actividad 2), si el paciente tam bién estuviera tomando un inhibidor fuerte de CYP2D6, como bupropión o uoxetina , la puntuación de actividad se multiplicaría por 0, lo que daría como resultado una puntuación de actividad final de 0 (que se traduce en un MD; fig. 48-8). Para que se produzca la fenoconversión, debe haber un cambio en el fenotipo previsto después de tener en cuenta la interacción farmacológica (p. ej., MN convertido a MD debido al uso de un inhibi dor fuerte de CYP2D6). No todos los casos de inicio de un inhibidor de CYP2D6 causan fenoconversión; este fenómeno depende de la puntua ción de actividad inicial y del efecto del inhibidor de CYP2D6. Por ejemplo,

FENOTIPO CYP2D6

PUNTUACIÓN DE LA ACTIVIDAD DE CYP2D6

Metabolizador intermedio Metabolizador deÿciente

1.25˜X˜2.25

Metabolizador normal

Metabolizador ultrarrápido

>2.25

Figura 48-8 Relación de la puntuación de activi dad de CYP2D6 con la traducción del fenotipo.

Fármaco activo

Fenotipo basado únicamente en el genotipo La medicación que interactúa Metabolizador normal

inhibe la actividad enzimática

Fármaco activo Medicamento que interactúa +

Metabolizador deÿciente Fenotipo basado en el genotipo más medicación interactiva

Figura 48-9 El fenotipo de una persona puede diferir del fenotipo previsto en función del genotipo en presencia de un medica mento que interactúe (p. ej., un inhibidor de CYP2D6), un proceso denominado fenoconversión.

III. Enzimas metabolizadoras de fármacos

735

un metabolizador deficiente no puede experimentar fenoconversión, ya que no hay actividad enzimática inicial que alterar, y 0 multiplicado por cualquier número da como resultado 0 (MD). 1. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina: uvoxa mina y paroxetina son dos ISRS que se metabolizan principalmente a través del CYP2D6 (fig. 48-7). Son fármacos farmacológicamente acti vos que se convierten en metabolitos con escasa actividad inhibidora de la recaptación de serotonina. Las variaciones en la actividad del CYP2D6 pueden dar lugar a diferencias en la exposición del paciente al fármaco activo, con las consiguientes diferencias en la respuesta al fár maco. El genotipado de CYP2D6 puede ayudar a evitar una respuesta no deseada con estos agentes, en especial cuando se utiliza junto con el genotipado de CYP2C19. Los CYP2D6 MD han disminuido significa tivamente el metabolismo de paroxetina y uvoxamina a compuestos menos activos, en comparación con los MN. El aumento resultante de las concentraciones plasmáticas del fármaco activo puede aumentar la probabilidad de efectos adversos. Las guías del CPIC recomiendan seleccionar un fármaco alternativo no metabolizado predominante mente por CYP2D6 para los MD con CYP2D6. Sin embargo, si el uso de uvoxamina o paroxetina está justificado, los prescriptores pueden considerar una reducción de 25 a 50% o de 50% en la dosis inicial recomendada, respectivamente (recomendación opcional). En el caso de los MI CYP2D6, puede ser razonable vigilar más estrechamente a estos pacientes o considerar un programa de titulación más lento. Los MU del CYP2D6 convierten paroxetina activa en compuestos menos activos más extensamente que los MN, y las concentraciones plasmá ticas más bajas o indetectables pueden aumentar la probabilidad de fracaso de la farmacoterapia. Las guías del CPIC desaconsejan el uso de paroxetina en los MU CYP2D6 (recomendación fuerte). Fluoxetina es un fuerte inhibidor de CYP2D6, y también se metaboliza princi palmente a su metabolito activo S-norfluoxetina a través de CYP2D6. Dado que el fármaco original es activo y que la suma total de las con centraciones de fluoxetina y S-norfluoxetina no se ve afectada por la variación de CYP2D6, no existen recomendaciones para ajustar la dosis de fluoxetina en polimorfismos de CYP2D6. 2. Opioide: el CYP2D6 desempeña un papel fundamental en el meta bolismo de determinados analgésicos opioides. Codeína , tramadol , hidrocodona y oxicodona son opioides que se convierten en meta bolitos más activos a través del CYP2D6. El papel que desempeña el metabolito activo depende de la eficacia y potencia relativas del meta bolito en comparación con el fármaco original. Por ejemplo, codeína y tramadol dependen en gran medida de la activación mediada por CYP2D6 a morfina y O-desmetiltramadol, respectivamente (fig. 48-10), que son mucho más potentes que sus respectivos compuestos parentales y responsables de los principales efectos analgésicos de codeína y tramadol . Las MU CYP2D6 tienen concentraciones signi ficativamente mayores de mor na u O-desmetiltramadol después de la administración de dosis estándar de codeína o tramadol , respec tivamente, lo que conlleva un aumento potencial del riesgo de toxici dad, incluida la depresión respiratoria potencialmente mortal con dosis estándar. Las guías del CPIC desaconsejan el uso de codeína o trama dol en MU CYP2D6 (puntuación de actividad > 2.25; recomendación fuerte). El metabolismo de codeína y tramadol mediado por CYP2D6 a compuestos más activos se reduce significativamente en los MD con CYP2D6, lo que causa niveles medios más bajos de mor na y

Vía metabólica relevante*

CYP2D6

Morÿna

Codeína

CYP2D6

Tramadol

O-desmetiltramadol

CYP2D6

Hidrocodona

Hidromorfona

CYP3A4/5

Norhidrocodona

CYP2D6 CYP3A4/5

Oxicodona

Oximorfona

Noroximorfona

= Menos activo = Más activo

= Activo

*Las vías mostradas son las vías metabólicas primarias y destacan las enzimas afectadas por PGx Las vías metabólicas pueden implicar otras enzimas o metabolitos.

Figura 48-10 Ciertos opioides ( codeína , tramadol , hidrocodona y oxicodona ) son metabo lizados por CYP2D6 en metabolitos más activos que pueden ser los principales responsables de los efectos analgési cos. PGx = farmacogenómica.

736

48. Farmacogenómica

O-desmetiltramadol, respectivamente. También se ha demostrado que los MD con CYP2D6 tienen una eficacia reducida tanto de codeína como de tramadol , en comparación con los MN. Las guías del CPIC recomiendan evitar el uso de codeína o tramadol en los MD CYP2D6 (puntuación de actividad = 0; recomendación fuerte). Hidrocodona y oxicodona también se convierten a través del CYP2D6 en metabolitos activos más potentes, hidromorfona y oximorfona , res pectivamente (fig. 48-10). La respuesta clínica a estos dos opioides no depende tanto de la activación del CYP2D6, en comparación con codeína y tramadol , en parte porque los fármacos parentales hidroco dona y oxicodona tienen propiedades analgésicas por sí mismos. Solo un pequeño porcentaje de la hidrocodona se metaboliza a través del CYP2D6 en el metabolito menor hidromorfona , y la relación entre la concentración plasmática de hidromorfona o hidrocodona y el efecto analgésico no está claro. El CPIC recomienda una dosificación están dar en la etiqueta específica para la edad o el peso para los MD e MI CYP2D6 (recomendación opcional). Si no se consigue un con trol adecuado del dolor, debe considerarse un opioide alternativo. Oxicodona se metaboliza a través de CYP2D6 en el metabolito me nor oximorfona . Los datos sobre la variación del CYP2D6 y oxicodona son limitados y contradictorios; por lo tanto, el CPIC no tiene ninguna recomendación sobre el estado de metabolización del CYP2D6 y el uso de oxicodona .

Aplicación clínica 48-2. Selección del tratamiento con opioides en función de los resultados genéticos

Un hombre de 57 años se va a someter a una artroplastia total de rodilla derecha y acude hoy a su cita preoperatoria. Tiene antecedentes de hipertensión, obesidad y depresión. Actualmente toma lisinopril , uoxetina y naproxeno . El cirujano le está preparando para los cuidados posoperatorios, incluida la prescripción de tramadol para el dolor. Los resultados genéticos del CYP2D6 están disponibles, y el genotipo es *1/*4. Esta combinación de genotipos es un alelo de función normal (*1, puntua ción de actividad = 1) y un alelo de no función (*4, puntuación de actividad = 0). Basándose únicamente en el genotipo, la puntuación de actividad de CYP2D6 es 1 y se traduce en un MI. Sin embargo, el paciente también está tomando uoxetina, que es un fuerte inhibidor del CYP2D6. Luego de tener en cuenta el inhibidor de CYP2D6 (multiplicar la puntuación de acti vidad por 0), el fenotipo clínico es MP (puntuación de actividad = 0). Tramadol no es un analgésico opioide apropiado para este paciente, ya que los MP de CYP2D6 tienen una eficacia disminuida con este agente debido a la formación reducida de O-desmetiltramadol, el metabolito activo de tramadol . Las guías del CPIC recomiendan un opioide alternativo que no dependa en gran medida de la activación mediada por CYP2D6. Las opciones de opioides alternativos incluyen, entre otros, mor na o hidromorfona . También se puede considerar oxicodona , pero teóricamente podría tener el mismo problema de ineficacia; sin embargo, los datos que lo apoyan son limitados.

C. CYP2C9 La enzima CYP2C9 metaboliza aproximadamente 15% de los fárma cos, incluidos warfarina y los antiinflamatorios no esteroides (AINE). Hay 70 alelos estrella identificados, seis de los cuales están definidos como variantes de nivel 1 (deben probarse) por la AMP. Cuatro de estos alelos se clasifican como de función disminuida (*2, *5, *8 y *11), y los otros dos como de función nula (*3 y *6). CYP2C9 es otro gen que asigna valores de actividad a los alelos estrella para ayudar en la traducción genotipo-feno tipo. Los alelos de función disminuida tienen un valor de actividad de 0.5, mientras que los alelos sin función tienen un valor de actividad de 0. Se

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