Whalen. Lir Farmacologia_8ed

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48. Farmacogenómica

O-desmetiltramadol, respectivamente. También se ha demostrado que los MD con CYP2D6 tienen una eficacia reducida tanto de codeína como de tramadol , en comparación con los MN. Las guías del CPIC recomiendan evitar el uso de codeína o tramadol en los MD CYP2D6 (puntuación de actividad = 0; recomendación fuerte). Hidrocodona y oxicodona también se convierten a través del CYP2D6 en metabolitos activos más potentes, hidromorfona y oximorfona , res pectivamente (fig. 48-10). La respuesta clínica a estos dos opioides no depende tanto de la activación del CYP2D6, en comparación con codeína y tramadol , en parte porque los fármacos parentales hidroco dona y oxicodona tienen propiedades analgésicas por sí mismos. Solo un pequeño porcentaje de la hidrocodona se metaboliza a través del CYP2D6 en el metabolito menor hidromorfona , y la relación entre la concentración plasmática de hidromorfona o hidrocodona y el efecto analgésico no está claro. El CPIC recomienda una dosificación están dar en la etiqueta específica para la edad o el peso para los MD e MI CYP2D6 (recomendación opcional). Si no se consigue un con trol adecuado del dolor, debe considerarse un opioide alternativo. Oxicodona se metaboliza a través de CYP2D6 en el metabolito me nor oximorfona . Los datos sobre la variación del CYP2D6 y oxicodona son limitados y contradictorios; por lo tanto, el CPIC no tiene ninguna recomendación sobre el estado de metabolización del CYP2D6 y el uso de oxicodona .

Aplicación clínica 48-2. Selección del tratamiento con opioides en función de los resultados genéticos

Un hombre de 57 años se va a someter a una artroplastia total de rodilla derecha y acude hoy a su cita preoperatoria. Tiene antecedentes de hipertensión, obesidad y depresión. Actualmente toma lisinopril , uoxetina y naproxeno . El cirujano le está preparando para los cuidados posoperatorios, incluida la prescripción de tramadol para el dolor. Los resultados genéticos del CYP2D6 están disponibles, y el genotipo es *1/*4. Esta combinación de genotipos es un alelo de función normal (*1, puntua ción de actividad = 1) y un alelo de no función (*4, puntuación de actividad = 0). Basándose únicamente en el genotipo, la puntuación de actividad de CYP2D6 es 1 y se traduce en un MI. Sin embargo, el paciente también está tomando uoxetina, que es un fuerte inhibidor del CYP2D6. Luego de tener en cuenta el inhibidor de CYP2D6 (multiplicar la puntuación de acti vidad por 0), el fenotipo clínico es MP (puntuación de actividad = 0). Tramadol no es un analgésico opioide apropiado para este paciente, ya que los MP de CYP2D6 tienen una eficacia disminuida con este agente debido a la formación reducida de O-desmetiltramadol, el metabolito activo de tramadol . Las guías del CPIC recomiendan un opioide alternativo que no dependa en gran medida de la activación mediada por CYP2D6. Las opciones de opioides alternativos incluyen, entre otros, mor na o hidromorfona . También se puede considerar oxicodona , pero teóricamente podría tener el mismo problema de ineficacia; sin embargo, los datos que lo apoyan son limitados.

C. CYP2C9 La enzima CYP2C9 metaboliza aproximadamente 15% de los fárma cos, incluidos warfarina y los antiinflamatorios no esteroides (AINE). Hay 70 alelos estrella identificados, seis de los cuales están definidos como variantes de nivel 1 (deben probarse) por la AMP. Cuatro de estos alelos se clasifican como de función disminuida (*2, *5, *8 y *11), y los otros dos como de función nula (*3 y *6). CYP2C9 es otro gen que asigna valores de actividad a los alelos estrella para ayudar en la traducción genotipo-feno tipo. Los alelos de función disminuida tienen un valor de actividad de 0.5, mientras que los alelos sin función tienen un valor de actividad de 0. Se