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48. Farmacogenómica

ción, incluida la información de prescripción, diagramas que describen las vías del metabolismo de los fármacos (vías curadas) y anotaciones clíni cas, de variantes y de etiquetas de fármacos. La Association for Molecular Pathology (AMP) Pharmacogenomics Working Group publica recomenda ciones sobre las variaciones que deben incluirse en los paneles de prue bas farmacogenómicas. Las directrices específicas de genes de la AMP categorizan los alelos de un gen específico como “obligatorios” (nivel 1) u “opcionales” (nivel 2) para las pruebas de genotipo basándose en factores como la función del alelo, la frecuencia en la población y la disponibilidad de materiales de referencia. El sistema de niveles pretende promover la estandarización de las pruebas entre los distintos laboratorios. Además de la información farmacogenómica incluida en algunas etiquetas de medica mentos, la FDA dispone de una “Tabla de asociaciones farmacogenéticas” que clasifica los pares gen-fármaco en tres secciones: 1) asociaciones far macogenéticas para las que los datos respaldan las recomendaciones de gestión terapéutica; 2) asociaciones farmacogenéticas para las que los datos indican un impacto potencial en la seguridad o la respuesta; y 3) asociaciones farmacogenéticas para las que los datos demuestran un impacto potencial únicamente en las propiedades farmacocinéticas. Las enzimas metabolizadoras de fármacos (EMF) son un grupo diverso de proteínas que metabolizan una amplia variedad de sustancias químicas xeno bióticas (p. ej., fármacos, contaminantes, sustancias químicas endógenas). Su función principal es transformar los compuestos en entidades polares más hidrófilas para mejorar la eliminación de las sustancias químicas xenobióticas del organismo. Esto suele dar lugar a metabolitos farmacológicamente inactivos, pero a veces produce formación de metabolitos con actividad farmacológica, como es el caso de los profármacos. Los EMF pueden verse afectados por poli morfismos genéticos en los genes que codifican para su creación. Esta varia ción genética puede dar lugar a diferencias en el nivel de actividad enzimática, que van desde una actividad escasa o nula (metabolizador deficiente) a una actividad aumentada (metabolizador rápido o ultrarrápido). Las diferencias en la actividad de los EMF pueden afectar significativamente a la eliminación o activación del fármaco y, en última instancia, a su eficacia y seguridad. La fami lia de enzimas del citocromo P450 (CYP) es responsable del metabolismo de la mayoría de los fármacos de uso común. Por lo tanto, la mayoría de los EMF incluidos en las guías del CPIC son enzimas CYP450. El impacto global de la variación genética en los EMF sobre la respuesta al fármaco depende del nivel de actividad enzimática y del papel del EMF en la descomposición o activa ción de un fármaco específico (fig. 48-5). Los posibles fenotipos de los EMF son metabolizador deficiente (MD), metabolizador intermedio (MI), metabolizador normal (MN), metabolizador rápido (MR) y metabolizador ultrarrápido (MU). A. CYP2C19 La enzima CYP2C19 metaboliza aproximadamente 10% de los fármacos, incluidos, entre otros, clopidogrel , determinados inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y los inhibidores de la bomba de protones. Actualmente hay 38 alelos estrella de CYP2C19 identificados, tres de los cuales están clasificados como variantes de nivel 1 (“deben probarse”) por la AMP. Los alelos de nivel 1 para CYP2C19 incluyen dos alelos sin fun ción, *2 y *3, y un alelo de función aumentada, *17. Si no se identifican estas variantes, se presume que el paciente tiene alelo(s) de función nor mal, *1. Los fenotipos de CYP2C19 se definen con base en la combinación específica de alelos en un individuo, como se describe en la figura 48-3. III. ENZIMAS METABOLIZADORAS DE FÁRMACOS

Metabolizador ultrarrápido Metabolismo muy rápido de los fármacos. Las dosis normales de fármaco pueden no ser adecuadas.

Metabolizador rápido

Metabolismo rápido de los fármacos. Las dosis normales de fármaco pueden no ser adecuadas.

Metabolizador normal

Metabolismo normal de los fármacos. Dosis normales de fármaco dan lugar a cantidades normales de fármaco.

Metabolizador intermedio Metabolismo lento de los fármacos. Las dosis normales de fármaco pueden ser excesivas.

Metabolizador deÿciente

Metabolismo muy lento de los fármacos. Las dosis normales del fármaco pueden provocar efectos adversos.

Figura 48-4 Fenotipos de enzimas metabolizadoras de fármacos. El grado de actividad enzi mática da lugar a distintos niveles de fármaco en el organismo, representados por la cantidad de color en la figura de cada fenotipo.