Whalen. Lir Farmacologia_8ed

III. Enzimas metabolizadoras de fármacos

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un metabolizador deficiente no puede experimentar fenoconversión, ya que no hay actividad enzimática inicial que alterar, y 0 multiplicado por cualquier número da como resultado 0 (MD). 1. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina: uvoxa mina y paroxetina son dos ISRS que se metabolizan principalmente a través del CYP2D6 (fig. 48-7). Son fármacos farmacológicamente acti vos que se convierten en metabolitos con escasa actividad inhibidora de la recaptación de serotonina. Las variaciones en la actividad del CYP2D6 pueden dar lugar a diferencias en la exposición del paciente al fármaco activo, con las consiguientes diferencias en la respuesta al fár maco. El genotipado de CYP2D6 puede ayudar a evitar una respuesta no deseada con estos agentes, en especial cuando se utiliza junto con el genotipado de CYP2C19. Los CYP2D6 MD han disminuido significa tivamente el metabolismo de paroxetina y uvoxamina a compuestos menos activos, en comparación con los MN. El aumento resultante de las concentraciones plasmáticas del fármaco activo puede aumentar la probabilidad de efectos adversos. Las guías del CPIC recomiendan seleccionar un fármaco alternativo no metabolizado predominante mente por CYP2D6 para los MD con CYP2D6. Sin embargo, si el uso de uvoxamina o paroxetina está justificado, los prescriptores pueden considerar una reducción de 25 a 50% o de 50% en la dosis inicial recomendada, respectivamente (recomendación opcional). En el caso de los MI CYP2D6, puede ser razonable vigilar más estrechamente a estos pacientes o considerar un programa de titulación más lento. Los MU del CYP2D6 convierten paroxetina activa en compuestos menos activos más extensamente que los MN, y las concentraciones plasmá ticas más bajas o indetectables pueden aumentar la probabilidad de fracaso de la farmacoterapia. Las guías del CPIC desaconsejan el uso de paroxetina en los MU CYP2D6 (recomendación fuerte). Fluoxetina es un fuerte inhibidor de CYP2D6, y también se metaboliza princi palmente a su metabolito activo S-norfluoxetina a través de CYP2D6. Dado que el fármaco original es activo y que la suma total de las con centraciones de fluoxetina y S-norfluoxetina no se ve afectada por la variación de CYP2D6, no existen recomendaciones para ajustar la dosis de fluoxetina en polimorfismos de CYP2D6. 2. Opioide: el CYP2D6 desempeña un papel fundamental en el meta bolismo de determinados analgésicos opioides. Codeína , tramadol , hidrocodona y oxicodona son opioides que se convierten en meta bolitos más activos a través del CYP2D6. El papel que desempeña el metabolito activo depende de la eficacia y potencia relativas del meta bolito en comparación con el fármaco original. Por ejemplo, codeína y tramadol dependen en gran medida de la activación mediada por CYP2D6 a morfina y O-desmetiltramadol, respectivamente (fig. 48-10), que son mucho más potentes que sus respectivos compuestos parentales y responsables de los principales efectos analgésicos de codeína y tramadol . Las MU CYP2D6 tienen concentraciones signi ficativamente mayores de mor na u O-desmetiltramadol después de la administración de dosis estándar de codeína o tramadol , respec tivamente, lo que conlleva un aumento potencial del riesgo de toxici dad, incluida la depresión respiratoria potencialmente mortal con dosis estándar. Las guías del CPIC desaconsejan el uso de codeína o trama dol en MU CYP2D6 (puntuación de actividad > 2.25; recomendación fuerte). El metabolismo de codeína y tramadol mediado por CYP2D6 a compuestos más activos se reduce significativamente en los MD con CYP2D6, lo que causa niveles medios más bajos de mor na y

Vía metabólica relevante*

CYP2D6

Morÿna

Codeína

CYP2D6

Tramadol

O-desmetiltramadol

CYP2D6

Hidrocodona

Hidromorfona

CYP3A4/5

Norhidrocodona

CYP2D6 CYP3A4/5

Oxicodona

Oximorfona

Noroximorfona

= Menos activo = Más activo

= Activo

*Las vías mostradas son las vías metabólicas primarias y destacan las enzimas afectadas por PGx Las vías metabólicas pueden implicar otras enzimas o metabolitos.

Figura 48-10 Ciertos opioides ( codeína , tramadol , hidrocodona y oxicodona ) son metabo lizados por CYP2D6 en metabolitos más activos que pueden ser los principales responsables de los efectos analgési cos. PGx = farmacogenómica.