Whalen. Lir Farmacologia_8ed

III. Enzimas metabolizadoras de fármacos

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aplican las definiciones de la figura 48-3, pero solo tres grupos de fenoti pos son relevantes para CYP2C9. Los MN tienen una puntuación de ac tividad CYP2C9 de 2, los MI pueden ser 1.5 o 1.0, y los MD son 0.5 o 0, lo que indica que un MD CYP2C9 puede tener cierta actividad enzimática, pero muy reducida en comparación con los MI y MN. Existen diferencias clínicamente relevantes en las frecuencias alélicas entre afroamericanos y europeos. En concreto, los alelos *5, *6, *8 y *11 son muy poco frecuentes en los europeos (~0-0.2%), pero se detectan entre 1 y 6% de los afroame ricanos. Los alelos *2 y *3 son frecuentes entre los europeos, con 13 y 8%, respectivamente, pero menos frecuentes en los afroamericanos, con 2%. Estas frecuencias hacen que los MI y los MD sean más frecuentes en los europeos (35 y 3%, respectivamente), en comparación con los afroameri canos (24 y 0.5%, respectivamente). 1. Warfarina: es un anticoagulante oral que tiene un índice terapéutico estrecho y una gran variabilidad entre pacientes en cuanto a la dosis necesaria para permanecer en la ventana terapéutica (véase cap. 13). Muchos factores influyen en los requisitos de dosificación de warfarina , incluidas las variaciones genéticas en CYP2C9, VKORC1 y CYP4F2. Warfarina se administra como una mezcla racémica farmacológica mente activa, el enantiómero S es más potente que el enantiómero R en su capacidad para inhibir la diana farmacológica, la subunidad 1 del complejo epóxido reductasa de vitamina K (VKORC1). Cuando se inhibe el VKORC1, este no es capaz de reducir la vitamina K, lo que causa menor formación de factores de coagulación. CYP2C9 metabo liza la S- warfarina en metabolitos inactivos (fig. 48-11). Si existe una variación que dé lugar a una disminución de la actividad de la enzima CYP2C9, se dispone de un fármaco más activo para ejercer el efecto farmacológico, lo que da lugar a la necesidad de una dosis menor para alcanzar el INR objetivo. La diana farmacológica VKORC1 también está codificada por un gen con una variante bien estudiada, -1639 G > A. El alelo A se asocia con una menor expresión de VKORC1 en com paración con el alelo G, lo que hace que el paciente sea más sensible a warfarina y necesite dosis más bajas. CYP4F2 metaboliza la vita mina K reducida, lo que la elimina del ciclo. La variación del CYP4F2 se asocia con una menor actividad enzimática, lo que se traduce en una mayor cantidad de vitamina K para formar factores de coagulación y, por lo tanto, en mayores necesidades de dosis para alcanzar el INR objetivo. El etiquetado del producto de warfarina incluye una tabla que mues tra tres intervalos de dosis de mantenimiento previstas de warfarina, basados en diferentes combinaciones de genotipos para CYP2C9 y VKORC1. Se recomienda tener en cuenta estos intervalos si se conoce el genotipo a la hora de elegir la dosis inicial de warfarina . Además de que los CYP2C9 MI o MD requieren dosis más bajas, también es posible que estos pacientes tarden más en alcanzar un efecto máximo para una dosis determinada. Es importante señalar que esta tabla solo incluye los alelos CYP2C9 *2 y *3, que como se ha indicado antes son variaciones comunes en personas con ascendencia europea. En gene ral, las variaciones en CYP2C9, VKORC1 y CYP4F2 explican una gran parte de la variación de la dosis de warfarina , pero explican menos de la variabilidad para otras ascendencias. La guía de warfarina del CPIC incluye un algoritmo de dosificación para recomendaciones basadas en genotipos, en lugar de recomendaciones basadas en fenotipos. Se recomienda utilizar un algoritmo farmacogenético validado y publicado (p. ej., warfarindosing.org) en determinados escenarios. También se reco

S- Warfarina

VKORC1

CYP2C9

CYP4F2

7-OH Warfarina

Epóxido de vitamina K

Vitamina K1

Hidroxivita mina K1

Vitamina KH2

GGCX

Vitamina KH2 = reducida

Factores de coagulación funcionales II, VII, IX, X

Factores de coagulación II, VII, IX, X

Figura 48-11 Warfarina es metabolizada por CYP2C9 a un metabolito inactivo. La diana far macológica de warfarina es el VKORC1, cuya función es reducir la vitamina K para formar factores de coagulación. CYP4F2 metaboliza la vitamina K redu cida, eliminándola del ciclo. GGCX = gamma-glutamil carboxilasa.