Whalen. Lir Farmacologia_8ed

VI. Aplicación

743

con concentraciones plasmáticas más altas, lo que puede aumentar el riesgo de toxicidad relacionada con fenitoína . Las guías del CPIC reco miendan una dosificación de mantenimiento 25 y 50% menor en los MI CYP2C9 con un AS de 1 y en los MD CYP2C9, respectivamente (recomendación moderada para MI, recomendación fuerte para MD). La dosificación posterior debe ajustarse en función de la monitorización de la dosis terapéutica, la respuesta y los efectos adversos. B. RYR1 El gen RYR1 codifica la proteína isoforma 1 del receptor de rianodina (RYR1), una subunidad del canal homotetramérico de liberación de cal cio integrado en la membrana del retículo sarcoplásmico. La liberación de calcio mediada por RYR1 desempeña un papel importante en el acopla miento excitación-contracción en las fibras musculares esqueléticas. La despolarización del sarcolema provoca la liberación de calcio del retículo sarcoplásmico y desencadena la contracción muscular. Las variantes en el gen RYR1 predisponen a las personas a la susceptibilidad a la hiper termia maligna (SHM), una reacción hipermetabólica grave y a veces letal a los agentes anestésicos volátiles halogenados ( sevo urano , iso urano , des urano ; véase cap. 20) y al relajante muscular despolarizante succi nilcolina . En los pacientes con SHM, la exposición a cualquiera de los anestésicos volátiles halogenados o a succinilcolina puede provocar un aumento sostenido del calcio citoplasmático dentro de las fibras muscu lares esqueléticas, lo que da lugar a contracciones musculares incontro ladas. La hipertermia maligna (HM) puede provocar acidosis metabólica y respiratoria, hiperpotasemia, hipertermia, arritmia y, si no se trata de manera adecuada, paro cardiaco y muerte. Hay más de 50 variantes iden tificadas en el gen RYR1 con distintos niveles de evidencia que apoyan la patogenicidad, lo que significa que aumentan la susceptibilidad a la HM. La variación patogénica en el gen RYR1 es responsable de alrede dor de 70% de las personas con SHM. Las pruebas actuales sugieren firmemente que las variantes patogénicas del SHM hacen que los canales RYR1 sean hipersensibles a la activación; sin embargo, aún se desco noce el mecanismo exacto. El uso de anestésicos volátiles halogenados o succinilcolina está relativamente contraindicado en personas con SHM. El CPIC recomienda que estos agentes solo se utilicen en circunstan cias extremas cuando los beneficios superen los riesgos (recomendación fuerte). Para aquellos con susceptibilidad incierta, el CPIC recomienda que los hallazgos clínicos, la historia familiar, pruebas genéticas adicio nales y otros datos de laboratorio deben guiar el uso de estos agentes (recomendación fuerte). Como se describe a lo largo del capítulo, varios pares gen-fármaco están listos para su aplicación clínica, mientras que otros requieren pruebas adicio nales. En la actualidad, la farmacogenómica clínica se está aplicando princi palmente en grandes instituciones académicas, pero se está extendiendo de forma constante a diferentes entornos de práctica. Aunque la adopción gene ralizada de la farmacogenómica en la atención clínica ha sido algo lenta, la farmacogenómica promete mejorar la atención al paciente y optimizar el uso de los fármacos mejorando la eficacia y disminuyendo la toxicidad. El impacto clínico de la farmacogenómica seguirá creciendo a medida que avance la investigación y se descubran nuevos pares gen-fármaco, o se refuercen los datos existentes (fig. 48-15). VI. APLICACIÓN