Whalen. Lir Farmacologia_8ed

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48. Farmacogenómica

etiquetado del producto incluye una advertencia en forma de recuadro que indica que los pacientes portadores del alelo HLA-*15:02 no deben ser tratados con carbamazepina a menos que los beneficios superen claramente los riesgos. El alelo HLA-A*31:01 se asocia con un mayor riesgo de SSJ/NET inducido por carbamazepina , exantema maculopa pular (EMP) y reacción al fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS, drug reaction with eosinophilia and system symptoms ). Tanto el EMP como el DRESS son reacciones de hipersensibilidad caracteri zadas por erupciones cutáneas generalizadas. El DRESS es la reacción más grave con manifestaciones sistémicas que pueden poner en peligro la vida. Para los pacientes portadores de HLA-B*15:02 o HLA-A*31:01, las GUÍAS del CPIC sugieren que se evite el uso de carbamazepina si se dispone de otros agentes (recomendación fuerte). Si no hay alternati vas disponibles, puede considerarse el uso de carbamazepina con un seguimiento clínico más frecuente, y su uso debe interrumpirse al pri mer signo de un acontecimiento adverso cutáneo. Es importante señalar que oxcarbazepina , el cetoanálogo de carbamazepina , también tiene un mayor riesgo de SSJ/NET inducido por el fármaco en pacientes HLA B*15:02 positivos. Las guías del CPIC desaconsejan el uso de oxcarba zepina en estos pacientes (recomendación fuerte). 2. Fenitoína: HLA-B*15:02 también se asocia con el SSJ y el NET indu cidos por fenitoína . Fenitoína y fosfenitoína (profármaco de fenitoína utilizado por lo general en situaciones de emergencia) son anticonvul sivos utilizados en el tratamiento de diversos trastornos convulsivos. El uso de fenitoína ha disminuido debido a la compleja dosificación, las altas tasas de efectos adversos y la multitud de interacciones farma cológicas (véase cap. 19). Al igual que carbamazepina , fenitoína tiene una mezcla de efectos adversos relacionados con la dosis, incluyendo sedación y deterioro cognitivo, así como reacciones alérgicas no rela cionadas con la dosis, que van desde erupciones leves a reacciones de hipersensibilidad potencialmente mortales. Las guías del CPIC des aconsejan el uso de fenitoína o fosfenitoína en pacientes no tratados con fenitoína y positivos para el alelo HLA-B*15:02, a menos que los beneficios superen claramente los riesgos (recomendación fuerte). Cabe destacar que fenitoína también se ve afectada por la variación genética de CYP2C9. Fenitoína es un fármaco de índice terapéutico estrecho, y una actividad reducida de la enzima CYP2C9 se asocia

Aplicación clínica 48-3. Uso de fenitoína basado en resultados genéticos

Una mujer de 37 años ha sido diagnosticada recientemente de convulsiones focales. Por lo demás, está sana y no toma medicación. El neurólogo quiere administrarle fenitoína . Los resultados farmacogenómicos son los siguientes: HLA-B*15:02 positivo, HLA-A*31:01 negativo, CYP2C9*1/*3. Esta paciente es portadora del alelo HLA-B*15:02 y, por lo tanto, tiene mayor riesgo de tener SSJ/NET inducido por fenitoína . Como tal, fenitoína debe evitarse en esta paciente si el beneficio no supera el riesgo, en especial si hay agentes alternativos disponibles. Cabe destacar que carbamazepina y oxcarbazepina son alter nativas inapropiadas por la misma razón. Si el paciente hubiera sido tanto HLA-B*15:02 como HLA-A*31:01 negativo, podría utilizarse fenitoína, y debería tenerse en cuenta el resultado de CYP2C9. CYP2C9*1/*3 es una combinación de un alelo de fun ción normal (valor de actividad 1) y un alelo sin función (valor de actividad 0), que recibe una puntuación de actividad de 1 y se traduce en un metabolizador intermedio. Según las guías del CPIC, fenitoína debe administrarse utilizando una dosis inicial o de carga típica para la primera dosis. La dosis de mantenimiento debe reducirse en 25%, y las dosis posteriores deben ajus tarse en función de la monitorización del fármaco terapéutico, la respuesta y los efectos adversos, incluida la monitorización del SSJ/NET inducido por fenitoína .