Whalen. Lir Farmacologia_8ed

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48. Farmacogenómica

B. Transportadores de solutos Se conocen aproximadamente 350 transportadores de solutos (SLC) en el cuerpo humano. A diferencia de los transportadores ABC, los transpor tadores SLC no necesitan ATP para transportar moléculas a través de la membrana. Los transportadores SLC más comunes son los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP), los transportadores de cationes orgánicos (OCT) y los transportadores de aniones orgánicos (OAT), entre muchos otros. Los OATP son algunos de los más estudiados. Consisten en una familia de 11 transportadores de influjo que se expresan en muchos tejidos (p. ej., hígado, riñón) y facilitan la captación de fármacos. 1. OATP1B1: el gen SLCO1B1 es responsable de codificar el transporta dor OATP1B1, un transportador hepático de la membrana sinusoidal, que se encarga de trasladar fármacos (p. ej., simvastatina, repaglinida, atorvastatina ) de la sangre al hepatocito. Se han descrito más de 41 variaciones genéticas, pero la que se prueba con más frecuencia es el alelo *5, que tiene una función disminuida. Los individuos portadores de este alelo tienen una expresión reducida de OATP1B1, y su feno tipo se clasifica como función disminuida (*1/*5) o función deficiente (*5/*5). En consecuencia, los fármacos transportados por la OATP1B1 (p. ej., .simvastatina ) no pueden entrar en la célula con la misma efi cacia y las concentraciones plasmáticas aumentan, lo que se traduce en un mayor riesgo de efectos adversos (fig. 48-14). Las estatinas lipo fílicas ( atorvastatina , lovastatina , simvastatina ) son mejores sustratos para los transportadores, en comparación con las estatinas hidrofí licas. La simvastatina presenta la mayor evidencia con las variacio nes genéticas SLCO1B1, que se han asociado fuertemente con un mayor riesgo de miopatía muscular, un efecto adverso derivado de las mayores concentraciones plasmáticas del fármaco. Las guías del CPIC recomiendan prescribir una dosis menor de simvastatina o considerar una estatina alternativa en pacientes con una función SLCO1B1 disminuida o deficiente. La FDA Table of Pharmacogenetic Associations reconoce el mayor riesgo de miopatía en individuos con función transportadora disminuida, y este riesgo es mayor cuando se utiliza la dosis de 80 mg, en comparación con dosis inferiores. Una advertencia en el etiquetado del producto desaconseja a los provee dores iniciar el tratamiento con simvastatina 80 mg, por lo que ahora se prescribe esta dosis alta a menos pacientes. 2. OATP1A2: los transportadores situados en el intestino contribuyen a la absorción de fármacos. El OATP1A2 es un transportador de afluen cia responsable de mover moléculas, como fexofenadina , desde la luz intestinal hasta la célula endotelial del intestino, lo que permite que el fármaco pase a la sangre y sea absorbido. Los polimorfismos genéticos que provocan una disminución de la actividad de la OATP1A2 reducen la capacidad del fármaco para atravesar el intestino y llegar a la sangre y, en consecuencia, disminuyen la absorción y las concentraciones del fármaco. Por ejemplo, se esperaría que fexofenadina tuviera una eficacia reducida en presencia de una disminución de la actividad de la OATP1A2 debido a la menor concentración del fármaco. Además de los polimorfismos genéticos, otras sustancias pueden inhibir los transportadores y causar un efecto similar. Por ejemplo, se conoce una interacción farmacológica entre fexofenadina y el jugo de toronja. Se trata de una interacción farmacológica mediada por transportadores. El jugo de toronja inhibe la OATP1A2, por lo que si se consume mientras se toma fexofenadina , se observaría una disminución de

Función normal de OATP1B1

Hígado

Sangre

Músculo

Simvastatina OATPIB1

Bilis

Función disfuncional de OATP1B1

Hígado

Sangre

Músculo

Simvastatina

Estatinas

OATP1B1*

Bilis

Figura 48-14 Simvastatina es transportada por la OATP1B1 al hígado. La disminución de la función de la OATP1B1 provoca un aumento de las concentraciones de sim vastatina en la sangre, lo que conlleva un mayor riesgo de efectos adversos.