Whalen. Lir Farmacologia_8ed

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48. Farmacogenómica

Sertralina , aunque también se metaboliza principalmente por CYP2C19, solo ha demostrado tener un metabolismo ligeramente aumentado del fármaco original a metabolitos en las MU CYP2C19, pero los datos apo yan un metabolismo reducido en los MD.Al igual que en el caso de otros ISRS mediadores de CYP2C19, en las guías del CPIC se recomienda una reducción de 50% de la dosis inicial para los MD. De forma alterna tiva, a los MD se les debería prescribir un ISRS diferente no metaboli zado por CYP2C19. B. CYP2D6 La enzima CYP2D6 es responsable del metabolismo de numerosos fár macos, incluidos algunos ISRS y opioides. El CYP2D6 es un gen muy polimórfico con más de 130 variantes principales identificadas, que van desde alelos sin función hasta alelos de función normal. El gen CYP2D6 también está sujeto a variaciones en el número de copias (deleciones y duplicaciones). La variación del número de copias en los genes se denota por “xN”, donde N representa el número de copias del gen CYP2D6 en cis. Debido a la naturaleza compleja del gen CYP2D6, y en un esfuerzo por estandarizar las traducciones del fenotipo y las recomendaciones clínicas, se utiliza un sistema de puntuación de la actividad del CYP2D6 para tradu cir el genotipo en fenotipo. A cada alelo individual se le asigna un valor de actividad de 0, 0.25, 0.5 o 1 para una función nula, muy disminuida, dis minuida o normal, respectivamente. Los valores de cada uno de los ale los del genotipo se suman para obtener la puntuación total de actividad. Para alelos con múltiples copias, el valor individual del alelo se multiplica por el número de copias presentes. Por último, la puntuación de actividad se utiliza para traducir el genotipo en fenotipo (fig. 48-8). Por ejemplo, al CYP2D6*1 × 2/*4 se le asigna una puntuación de actividad de 2. El alelo CYP2D6 *1 es un alelo de función normal y obtiene un valor de actividad de 1, pero hay 2 copias, por lo que se le asigna un valor de actividad de 2 (1 × 2 = 2). El alelo CYP2D6*4 es un alelo sin función y obtiene un valor de actividad de 0. A continuación se suman los dos valores, 2 + 0, para obte ner una puntuación de actividad global de 2, que se traduce en CYP2D6 MN. Cabe destacar que los MD son más frecuentes en las poblaciones europeas (aproximadamente 6%) y son menos frecuentes en las poblacio nes latinas y afroamericanas (3 y 2%, respectivamente). El CYP2D6 también está sujeto a fenoconversión, un fenómeno por el que un factor externo no genético, como una interacción farmacológica o una comorbilidad, altera el fenotipo previsto (fig. 48-9). La fenoconversión se ha estudiado más extensamente para CYP2D6, con un gran enfoque en las interacciones farmacológicas. Las interacciones farmacológicas se incorporan al calcular una puntuación de actividad para determinar el fenotipo clínico previsto. Una vez calculada la puntuación de actividad, si un paciente también está tomando un inhibidor de CYP2D6, la puntuación de actividad se multiplica por 0 para el uso de un inhibidor fuerte o por 0.5 para el uso de un inhibidor moderado. Utilizando el ejemplo anterior (CYP2D6*1 × 2/*4 con una puntuación de actividad 2), si el paciente tam bién estuviera tomando un inhibidor fuerte de CYP2D6, como bupropión o uoxetina , la puntuación de actividad se multiplicaría por 0, lo que daría como resultado una puntuación de actividad final de 0 (que se traduce en un MD; fig. 48-8). Para que se produzca la fenoconversión, debe haber un cambio en el fenotipo previsto después de tener en cuenta la interacción farmacológica (p. ej., MN convertido a MD debido al uso de un inhibi dor fuerte de CYP2D6). No todos los casos de inicio de un inhibidor de CYP2D6 causan fenoconversión; este fenómeno depende de la puntua ción de actividad inicial y del efecto del inhibidor de CYP2D6. Por ejemplo,

FENOTIPO CYP2D6

PUNTUACIÓN DE LA ACTIVIDAD DE CYP2D6

Metabolizador intermedio Metabolizador deÿciente

0

0

1.25˜X˜2.25

Metabolizador normal

Metabolizador ultrarrápido

>2.25

Figura 48-8 Relación de la puntuación de activi dad de CYP2D6 con la traducción del fenotipo.

Fármaco activo

Fenotipo basado únicamente en el genotipo La medicación que interactúa Metabolizador normal

inhibe la actividad enzimática

Fármaco activo Medicamento que interactúa +

Metabolizador deÿciente Fenotipo basado en el genotipo más medicación interactiva

Figura 48-9 El fenotipo de una persona puede diferir del fenotipo previsto en función del genotipo en presencia de un medica mento que interactúe (p. ej., un inhibidor de CYP2D6), un proceso denominado fenoconversión.