Fletcher- Epidemiología clínica 6.ed

Epidemiología clínica 6.ª Edición

Grant S. Fletcher en línea contenidoadicional AMPLE Incluye

Epidemiología clínica 6.ª EDICIÓN

Grant S. Fletcher, M.D., M.P.H. Assistant Professor of Medicine The University of Washington School of Medicine, Seattle, Washington SAMPLE

Av. Carrilet, 3, 9.ª planta – Edificio D Ciutat de la Justícia 08902 L’Hospitalet de Llobregat Barcelona (España) Tel.: 93 344 47 18 Fax: 93 344 47 16 e-mail: consultas@wolterskluwer.com

Traducción de esta 6.ª edición Dra. Gabriela Enríquez Cotera Facultad Mexicana de Medicina, Universidad La Salle, México

Traducción de las ediciones anteriores Dra. Diana Jiménez González Especialista en Ginecología y Obstetricia, Subespecialista en Medicina Materno-Fetal, Hospital Médica Sur Lomas, México Xavier Sales Roselló Traductor, España Olga Rafart de Nadal Traductora, España

Revisión científica Dr. Malaquías López Cervantes Jefe del Departamento de Salud Pública, Facultad de Medicina, Universidad Nacional Autónoma de México Dirección editorial: Carlos Mendoza Editora de desarrollo: Núria Llavina Gerente de mercadotecnia: Simon Kears Composición: Eduardo Romero/Alfonso Romero Diseño de portada: Jesús Esteban Mendoza Murillo Impresión: C&C Offset-China/Impreso en China

Se han adoptado las medidas oportunas para confirmar la exactitud de la información presentada y describir la práctica más aceptada. No obstante, los autores, los redactores y el editor no son responsables de los errores u omisiones del texto ni de las consecuencias que se deriven de la aplicación de la información que incluye, y no dan ninguna garantía, explícita o implícita, sobre la actualidad, integridad o exactitud del contenido de la publicación. Esta publicación contiene información general relacionada con tratamientos y asistencia médica que no debería utilizarse en pacientes individuales sin antes contar con el consejo de un profesional médico, ya que los tratamientos clínicos que se describen no pueden considerarse recomendaciones absolutas y universales. El editor ha hecho todo lo posible para confirmar y respetar la procedencia del material que se reproduce en este libro y su copyright. En caso de error u omisión, se enmendará en cuanto sea posible. Algunos fármacos y productos sanitarios que se presentan en esta publicación solo tienen la aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) para un uso limitado al ámbito experimental. Compete al profesional sanitario averiguar la situación de cada fármaco o producto sanitario que pretenda utilizar en su práctica clínica, por lo que aconsejamos la consulta con las autoridades sanitarias competentes. Derecho a la propiedad intelectual (C. P. Art. 270) Se considera delito reproducir, plagiar, distribuir o comunicar públicamente, en todo o en parte, con ánimo de lucro y en perjuicio de terceros, una obra literaria, artística o científica, o su transformación, interpretación o ejecución artística fijada en cualquier tipo de soporte o comunicada a través de cualquier medio, sin la autorización de los titulares de los correspondientes derechos de propiedad intelectual o de sus cesionarios. Reservados todos los derechos. Copyright de la edición en español © 2021 Wolters Kluwer ISBN edición en español: 978-84-17949-93-8 Depósito legal: M-13034-2020 Edición en español de la obra original en lengua inglesa Clinical Epidemiology. The Essentials, 6th edition, de Robert H. Fletcher, Suzanne W. Fletcher y Grant S. Fletcher, publicada por Wolters Kluwer. Copyright © 2020 Wolters Kluwer Two Commerce Square 2001 Market Street Philadelphia, PA 19103 ISBN edición original: 978-1-9751-0955-4 SAMPLE

Prefacio

Este libro es para los clínicos, médicos, profesionales de enfermería, asistentes de médicos, psicólogos, vete- rinarios y otros dedicados a la atención de los pacientes que desean comprender por sí mismos la validez de la información en la que basan sus decisiones clínicas. Los estudiantes de epidemiología y salud pública también lo pueden encontrar útil, como un complemento a los muchos y excelentes libros de texto sobre epidemiología. Para desarrollar todo su potencial, los médicos moder- nos deben tener una comprensión básica de la epidemio- logía clínica por muchas razones. En primer lugar, deben tomar a diario innumerables decisiones sobre la atención de los pacientes, algunas con apuestas muy altas. Su responsabilidad es basar estas deci- siones en la mejor evidencia disponible, una tarea difícil porque la evidencia es amplia y está cambiando continua- mente. En el nivel más simple, la atención responsable se puede lograr siguiendo recomendaciones cuidadosa- mente preparadas que se encuentran en las directrices basadas en la evidencia, los artículos de revisión o los libros de texto, pero la atención médica óptima es mucho más que esto. De lo contrario, sería suficiente que la llevaran a cabo técnicos que siguieran protocolos. Algunas veces la evidencia es contradictoria, haciendo que las decisiones sean a «cara o cruz». La evidencia puede ser débil, pero aún se debe tomar una decisión. Las recomendaciones que, en general son correctas para los pacientes, necesi- tan adaptarse a la enfermedad específica, las conductas y las preferencias de pacientes individuales. Los especia­ listas pueden estar en desacuerdo, dejando la responsa­ bilidad principal a los médicos poniendo al paciente en el centro. Los intereses especiales —de compañías con fines de lucro o médicos cuyo ingreso o prestigio están relacionados con su consejo— pueden afectar a la forma en que se resume la evidencia. Por estas razones, los médi- cos deben ser capaces de sopesar la evidencia con el fin de cumplir con sus responsabilidades como profesionales para la atención de la salud. En segundo lugar, la epidemiología clínica es ahora una parte central de los esfuerzos mundiales para mejo- rar la efectividad de la atención del paciente. Los médi- cos comprometidos con carreras de investigación están llevando a cabo un entrenamiento formal de posgrado en métodos de investigación, a menudo en los departa- mentos de epidemiología. Las becas para la investigación

clínica se juzgan en gran medida de acuerdo con los prin- cipios descritos en este libro. La epidemiología clínica es el lenguaje de las revistas revisadas por colegas y el «comité de selección», que decide si los informes de inves- tigación deben ser publicados y determina qué revisiones son necesarias para que sean adecuados. Los journal clubs locales ahora evalúan cuidadosamente los artículos fun- damentales en lugar de explorar los contenidos de varias revistas. En la actualidad, la National Library of Medicine incluye términos de búsqueda en MEDLINE sobre los métodos de investigación, como el ensayo aleatorizado controlado y el metaanálisis. En resumen, la medicina clí- nica y la epidemiología van enfocadas a una causa común. «La curación del cisma», como Kerr White lo denominó. En tercer lugar, la atención de los pacientes debe ser divertida. Simplemente no es divertido seguir el consejo de todos los demás sin realmente saber lo que está detrás de él. Es agotador trabajar con una literatura médica vasta, o incluso con algunas cuantas revistas semanales, sin una forma para decidir rápidamente qué artículos tie- nen validez científica y son clínicamente relevantes, y los que no merecen la pena. Es desconcertante tomar deci- siones con grandes implicaciones sin saber muy bien si en realidad son correctas. Para aprovechar toda la diver- sión de su profesión, los médicos necesitan tener con- fianza en su capacidad para pensar sobre la evidencia por sí mismos, incluso si alguien más de antemano ha hecho el trabajo más pesado al encontrar y ordenar la evidencia por tema y calidad. Es divertido estar en condiciones de participar con seguridad en las discusiones sobre la evidencia clínica, con independencia de si está dentro de su especialidad (pues todos nosotros no somos espe- cialistas en todo aquello fuera de nuestra especialidad). En este libro hemos ilustrado los conceptos con ejemplos sobre la atención del paciente y la investiga- ción clínica en lugar de usar ejemplos hipotéticos, pues la medicina se basa profundamente en decisiones prácticas sobre pacientes reales. Las preguntas y los estudios impor- tantes han evolucionado con rapidez y hemos actualizado los ejemplos para reflejar este cambio, manteniendo los ejemplos que representan aspectos atemporales en la atención de los pacientes y los estudios clásicos.

A medida que la epidemiología clínica se consolida definitivamente dentro de la medicina, los lectores espe- ran más de un libro de texto básico. En las ediciones más SAMPLE

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Prefacio

recientes han añadido temas, que se han ampliado aún más en esta edición. Entre ellos están la efectividad com- parativa, los ensayos de práctica clínica, los ensayos de no inferioridad, los metaanálisis individuales y los concep- tos modernos para clasificar las recomendaciones basadas en la evidencia. Los capítulos sobre riesgo, modelos de predicción, confusión y modificación de efectos se han abordado con mayor profundidad. El diseño de investigación moderno y los análisis, apo- yados por computadoras poderosas, permiten responder preguntas clínicas con un nivel de validez y generalización con el que no se hubiera soñado cuando la epidemiología clínica comenzó como disciplina. Sin embargo, esto es posible a menudo a costa de la complejidad, alejando a los lectores de los datos reales y su significado. Muchos de nosotros podemos confundirnos conforme los cien- tíficos altamente especializados debaten sobre el signi- ficado alternativo de términos específicos o promueven nuevos enfoques para el diseño de un estudio y los análisis estadísticos, algunos de los cuales parecen incómodos, como cajas negras, sin importar lo mucho que intente-

mos entrar en ellas. En estas situaciones, es especialmente valioso continuar basándonos en los conceptos básicos de la investigación clínica. Después de adquirir estas habi- lidades, es posible que algunos lectores quieran aprender más sobre este campo de lo que es posible solo con un libro de texto introductorio. La epidemiología clínica se considera ahora una parte central de un movimiento más amplio, la medicina basada en la evidencia. Con ello se reconoce la impor- tancia, además de juzgar la validez y generalización de los resultados de la investigación clínica, de formular pregun- tas que puedan responderse mediante la investigación, la búsqueda de la evidencia disponible y la aplicación de lo mejor de esta evidencia en la atención de los pacientes. Estas competencias adicionales siempre han sido una parte importante del libro, y se les presta aún más aten- ción en esta nueva edición. Esperamos que los lectores experimenten tanto placer y comprensión durante la lectura de este libro como las que tuvimos nosotros al escribirlo. Grant S. Fletcher

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Agradecimientos

a la «efectividad y la eficiencia». David Sackett aseveró que la epidemiología clínica es una «ciencia básica para la medicina clínica» y ayudó al mundo a comprenderlo. Muchos otros le siguieron. Ellos estaban en particular agradecidos por su trabajo en común con Brian Haynes, editor fundador del ACP Journal Club ; Ian Chalmers, quien hizo posible la Cochrane Collaboration ; Andy Oxman, líder del Rocky Mountain Evidence-Based Health Care Workshop ; Peter Tugwell, un líder fundador de la International Clinical Epidemiology Network (INCLEN); y Russ Harris, su colega de toda la vida en la University of North Carolina. Ed Wagner estuvo con ellos al inicio de su periodo en North Carolina, y siguió siendo coautor en tres ediciones; luego tomó el liderazgo del Group Health Research Institute y otras responsabilidades en Seattle. Mientras eran editores del Journal of General Internal Medicine, Annals of Internal Medicine y UpToDate , Bob y Suzanne aprendieron de sus compañeros editores, inclui- dos los miembros de la World Association of Medical Editors (WAME), cómo hacer informes de investigación más completos, claros y equilibrados, de modo que los lectores pudieran comprender el mensaje con el menor esfuerzo posible. Estas extraordinarias personas y sus colegas crearon un ambiente intelectual emocionante que condujo a una revolución en el conocimiento clínico, y llevó la base de evidencia para la medicina clínica a un nuevo nivel. Estoy agradecido con los miembros del equipo, con- ducidos por Wolters Kluwer, quienes tradujeron el texto procesado en Word y las figuras dibujadas a mano en un libro de texto atractivo y moderno. Recibí orientación experta y paciente de Anthony Gonzalez y Amy Mill- holen, quienes trabajaron cercanos a mí durante todo el proceso. Karan Rana y Alicia Jackson colaboraron con- migo en la fase de edición de este proyecto. Agradezco particularmente a los lectores de todo el mundo por sus comentarios alentadores y sus sugerencias prácticas. Me sostuvieron mientras enfrenté el rigor de preparar esta 6.ª edición del libro de texto.

La más profunda influencia detrás de este libro son, por supuesto, Robert y Suzanne Fletcher, quienes hace casi 40 años concibieron la 1.ª edición de este libro, y un poco antes de eso, a mí. Les debo una pertinaz curiosidad en torno al mundo, un deseo de entender y explicar las cosas con claridad, y el placer de la enseñanza. Mientras crecía, rara vez discutía con ellos directamente sobre epi- demiología clínica, pero muchas veces esta estaba en el entorno, una estrategia para razonar utilizando la evi­ dencia. Muchas conversaciones terminaban con la suge- rencia: «¡deberías leer nuestro libro!». Finalmente, lo hice. En años posteriores me beneficié con un aprendizaje práctico mientras hacía investigación clínica con Robert McNutt. Russ Harris puso el escenario para la instrucción formal de los conceptos sobre epidemiología clínica por medio de un programa educativo único en la University of North Carolina (UNC), que integraba la medicina clínica y la salud pública. Bill Miller, Joanne Garrett y Tim Carey fueron todos maestros inspiradores en la UNC. Después de reubicarme en la University of Wash- ington, Joanne Elmore me proporcionó una tutoría invaluable. Al igual que todos los maestros, también he aprendido de mis estudiantes, clínicos de todas las edades y especialidades que deseaban aprender cómo juzgar la validez de las observaciones clínicas y la investigación para sí mismos. Este libro está en deuda con las personas y las organi- zaciones que fueron tan importantes para Bob y Suzanne al trabajar en las ediciones previas. Fueron afortunados por haber aprendido la epidemiología clínica de sus fun­ dadores. Kerr White fue tutor de Bob y Suzanne durante sus estudios de posgrado en Johns Hopkins y les con- venció de que lo que importa son «los beneficios de las intervenciones médicas en relación con sus riesgos y cos- tos». Alvan Feinstein enseñó a toda una generación de estudiantes clínicos jóvenes sobre la «arquitectura de la investigación clínica» y la dignidad del conocimiento clí- nico. Archie Cochrane pasó una noche en nuestra casa en Montreal cuando yo era un niño y abrió sus ojos en torno

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Índice de capítulos

1. Introducción

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2. Frecuencia

17 31 53 78 92

3. Anomalía

4. Diagnóstico

5. Riesgo: principios básicos

6. Riesgo: exposición a la enfermedad

7. Riesgo: de la enfermedad a la exposición

111 126 142 162 185 204 219 236

8. Pronóstico

9. Tratamiento

10. Prevención

11. Azar

12. Causa

13. Resumen de la evidencia

14. Administración del conocimiento

Apéndice A Respuestas a las preguntas para la revisión 249 Apéndice B Lecturas adicionales 262 Índice alfabético de materias 265 SAMPLE

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Contenido

Estudios de prevalencia 21 Estudios de incidencia 21 Incidencia acumulada 21 Densidad de incidencia (años-persona) 22 Elementos básicos de las medidas de frecuencia 22 ¿Q ué es un caso?: definición de numer ador 23 ¿Q ué es la población?: definición de denominador 24 ¿La muestra del estudio representa a la población? 25 Distribución de la enfermedad según el tiempo, el lugar y las personas 25 Tiempo 25 Lugar 26 Personas 26 Usos de los estudios de prevalencia 27 ¿Cuál es la utilidad de los estudios de prevalencia? 27 ¿Para qué no son particularmente buenos los estudios de prevalencia? 28

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Introducción 1

Preguntas clínicas y epidemiología clínica 2 Resultados sobre la salud 2 Bases científicas para la medicina clínica 3 Principios básicos 6 Variables 6

Números y probabilidad 6 Poblaciones y muestras 6 Sesgo (error sistemático) 7 Azar 10 Los efectos del sesgo y del azar son acumulativos 10 Validez interna y externa 11

Información y decisiones 12 Organización de este libro 12

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Frecuencia 17 3 SAMPLE ¿Pueden las palabras sustituir adecuadamente a los números? 17 Prevalencia e incidencia 18 Prevalencia 18 Incidencia 18 Prevalencia e incidencia con respecto al tiempo 19 Relaciones entre prevalencia, incidencia y duración de la enfermedad 19 Otras tasas 20 Estudios de prevalencia e incidencia 21 Anomalía 31 Tipos de datos 32 Datos nominales 32 Datos ordinales 32 Datos de intervalo 33 Rendimiento de las mediciones 33 Validez 33 Fiabilidad 34 Amplitud 35

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Contenido

Sensibilidad 35 Interpretabilidad 35

Estimación de la prevalencia (probabilidad preprueba) 66 Implicaciones para la interpretación de la bibliografía médica 68 Razones de verosimilitud 68 Posibilidades ( odds ) 68 D efiniciones  69 Uso de las razones de verosimilitud 69 ¿Por qué usar las razones de verosimilitud? 69 Cálculo de las razones de verosimilitud 70 Múltiples pruebas 71 Pruebas en paralelo 72 Reglas de predicción clínica 73 Pruebas en serie 74

Variación 36 Variación derivada de la medición 36 Variación derivada de las diferencias biológicas 36 Variación total 38 Efectos de la variación 38 Distribuciones 39 Descripción de las distribuciones 39 Distribuciones reales 39 Distribución normal 39 Criterios de anomalía 41 Anomalía = infrecuente 42 Anomalía = disfunción biológica 43 Anomalía = enfermedad 45 Anomalía = tratar el trastorno conduce a un mejor resultado de salud 47 Regresión a la media 48

Razones de verosimilitud en serie 74 Supuesto de la independencia 75

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Riesgo: principios básicos 78

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Diagnóstico 53 Simplificación de los datos 53 Exactitud del resultado de una prueba 54 El estándar de oro 55 Sensibilidad y especificidad 55 D efiniciones  55 Utilización de pruebas sensibles 57 U tilización de pruebas específicas  57 Equilibrio entre sensibilidad y especificidad  57 La curva ROC 58 Estudios sobre pruebas diagnósticas 59 Espectro de pacientes, población de estudio 59 Sesgos 60 Azar 61 Estándares de oro imperfectos 62 Valor predictivo 64 D efiniciones  64 Determinantes del valor predictivo 65 SAMPLE Medición del riesgo 79 Factores de riesgo 79 Reconocimiento de los factores de riesgo 80 Latencia prolongada 80 Causas inmediatas frente a distantes 80 Exposición habitual a factores de riesgo 80 Baja incidencia de enfermedad 81 Riesgo pequeño 81 Múltiples causas y múltiples efectos 81 Los factores de riesgo pueden ser o no causales 82 Modelos para predicción del riesgo 82 Combinación de varios factores de riesgo 82 Evaluación de las herramientas de predicción de riesgo 83 Discriminación 83 Calibración 85 Modelos para validación 86 Validación externa 86 Modelos comparativos 86 Valoración de los modelos en la práctica clínica 87 Estratificación del riesgo 87

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Contenido

Usos clínicos de los factores de riesgo, factores pronósticos y las herramientas de predicción del riesgo 88 Factores de riesgo y probabilidad preprueba de enfermedad en las pruebas diagnósticas 88 Uso de los factores de riesgo para elegir un tratamiento 89 Estra tificación del r iesgo en los programas de tamizaje 89 Eliminar factores de riesgo para prevenir la enfermedad 89

Estrategia general para controlar la confusión 106 Estudios observacionales y causa 106 Modificación del efecto 106 Aleatorización mendeliana 107

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Riesgo: de la enfermedad a la exposición 111

Estudios de casos y controles 112 Diseño de los estudios de casos y controles 114

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Población de origen 114 Selección de casos 114 Selección de controles 114 Medida de la exposición 117 Razón de posibilidades (odds ratio): una estimación del riesgo relativo 119

Riesgo: exposición a la enfermedad 92

Estudios de riesgo 92 Cuando no es posible realizar experimentos 92 Cohortes 93 Estudios de cohorte 93 Estudios de cohorte prospectivos y de cohorte históricos 95 Ventajas e inconvenientes de los estudios de cohorte 96 Formas de expresar y comparar el riesgo 98 Riesgo absoluto 99 Riesgo atribuible 99 Riesgo relativo 99 Interpretación del riesgo atribuible y el riesgo relativo 99 Riesgo de la población 100 Tener en cuenta otras variables 101 Variables extrañas 101 Descripciones simples sobre el riesgo 102 Confusión 102 D efinición oper ativa 102

Cálculo de la razón de posibilidades 119 Razón de posibilidades como estimación indirecta del riesgo relativo 120 Razón de posibilidades como estimación directa del riesgo relativo 120 Control de las variables extrañas 121 Investigación de un brote epidémico 121

Posibles factores de confusión 102 C onfir mación de la confusión 102 Control de la confusión 103 Aleatorización 103 Restricción 103 8 SAMPLE Pronóstico 126 Diferencias entre los factores pronósticos y de riesgo 126 Los pacientes son diferentes 127 Los resultados son diferentes 127 Las tasas son diferentes 127 Los factores pueden ser diferentes 127 Curso clínico y evolución natural de la enfermedad 127 Elementos de los estudios sobre pronóstico 127 La muestra de pacientes 127

Pareamiento 104 Estra tificación  104 Estandarización 105 Ajuste multivariado 105

Tiempo cero 128 Seguimiento 129 Resultados de la enfermedad 129

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Contenido

Descripción del pronóstico 129 Balance: sencillez frente a mayor información 129 Análisis de supervivencia 130 Supervivencia de una cohorte 130 Curvas de supervivencia 132 Interpretación de las curvas de supervivencia 133 Identificación de factores pronósticos 133 Serie de casos 134 Reglas de predicción 134 Sesgo en los estudios de cohortes 135 Sesgo de muestreo 136 Sesgo de migración 136 Sesgo de medición 136 S esgos por una clasificación er rónea no diferencial 137 Sesgo por datos faltantes 137 ¿Es realmente importante el sesgo? 137 Análisis de sensibilidad 138 Ideas y evidencia 142 Ideas 142 Evaluar ideas 143 Estudios sobre los efectos de los tratamientos 144 Estudios observacionales y experimentales de los efectos del tratamiento 144 Ensayos aleatorizados y controlados 144 Ética 145 Muestreo 145 Intervención 147 Grupos de comparación 147 Asignación del tratamiento 148 Diferencias tras la aleatorización 149 Cegamiento 150 Valoración de los resultados 150 Eficacia y efectividad 152 Intención a tratar y ensayos explicativos 153 Superioridad, equivalencia y no inferioridad 154 9 Tratamiento 142

Variaciones en los ensayos aleatorizados básicos 155 Adaptando los resultados de los ensayos a pacientes concretos 156 Subgrupos 156 Efectividad en pacientes individuales 156 Ensayos con N igual a 1 156 Alternativas a los ensayos aleatorizados 157 Limitaciones de los ensayos aleatorizados 157 Estudios observacionales de intervenciones 157

Bases de datos clínicas 158 ¿Estudios aleatorizados frente a observacionales? 158 Fases de los ensayos clínicos 158

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Prevención 162

Actividades preventivas en los ámbitos clínicos 162 Tipos de prevención clínica 163 Niveles de prevención 163

Prevención primaria 163 Prevención secundaria 164 Prevención terciaria 164 Confusión sobre la prevención primaria, secundaria y terciaria 164 Enfoque científico de la prevención clínica 165 Tratamiento en la prevención primaria 166 Tratamiento en la prevención secundaria 167 Tratamiento en la prevención terciaria 168 Problemas metodológicos al evaluar los programas de tamizaje 169 Tamizajes de incidencia y de prevalencia 169 Sesgos especiales 169 Criterios para realizar las pruebas de tamizaje 172 S ensibilidad y especificidad elev adas 172 Métodos de detección e incidencia para calcular la sensibilidad 173 Valor predictivo positivo bajo 174 SAMPLE Magnitud del sufrimiento 165 Efectividad del tratamiento 166

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Contenido

Simplicidad y bajo coste 174 Seguridad 175

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Causa 204

Aceptable para médicos y pacientes 175 Posibles efectos adversos del tamizaje 175 Riesgo de un resultado falso positivo 176 Riesgo negativo de etiquetado 176 Riesgo de seudoenfermedad (sobrediagnóstico) en el tamizaje del cáncer 177 Incidentalomas 178 Cambios en las pruebas de tamizaje y tratamientos a lo largo del tiempo 179 Ponderar los beneficios contra los perjuicios de la prevención 179

Principios básicos 205 Causas simples 205 Múltiples causas 205 Proximidad de causa-efecto 206 Evidencia indirecta de causalidad 208

Examinando los estudios individuales 208 Jerarquía de los diseños de investigación 209 El cuerpo de la evidencia a favor y en contra de la causa 209 ¿La causa precede al efecto? 210 Solidez de la asociación 210

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Azar 185 Dos enfoques del azar 185 Verificación de la hipótesis 186 Resultados falsos negativos y falsos positivos 186 Concluyendo sobre el buen funcionamiento de un tratamiento 186 Valores de P dicotómicos y exactos 187 Sig nificación estadística e impor tancia clínica 187 Pruebas estadísticas 188 Conclusión sobre el mal funcionamiento de un tratamiento 189 ¿Cuántos pacientes se necesitan para un estudio? 190 Potencia estadística 190 Requisitos para calcular el tamaño muestral 190 Estimaciones puntuales e intervalos de confianza 192 Potencia estadística tras finalizar el estudio 194 Detección de episodios raros 194 Comparaciones múltiples 194 Análisis de subgrupos 196 Resultados múltiples 197 Estudios de no inferioridad 197 13 SAMPLE Relaciones dosis-respuesta 210 Asociaciones reversibles 211 Consistencia 211 Plausibilidad biológica 211 Especificidad  212 Analogía 212 Estudios de riesgo agregado 212 Modelado 213 Evaluando la evidencia 215 Resumen de la evidencia 219 Revisiones tradicionales 219 Revisiones sistemáticas 220 D efinir una pr egun ta específica  220 Selección de los estudios 221 Evaluación de la calidad y las características del estudio 224 Resumir los resultados 225 Combinación de estudios en metaanálisis 226 ¿S on los estudios lo suficien temente similares como par a justificar la combinación? 226 ¿Cómo se combinan los resultados? 227 Identificar las causas de heterogeneidad 228 Métodos adicionales para el metaanálisis 229 Metaanálisis en el nivel del paciente 229 Métodos multivariados 198 Razonamiento bayesiano 200

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Contenido

Búsquedaderespuestasacuestionesclínicas 239 Soluciones 239 Observación de progresos 241 Revistas 242 «Lectura» de revistas 243 Guiar a los pacientes para buscar información sobre salud 244 Poner en práctica la administración de los conocimientos 245

Metaanálisis en redes 230 Metaanálisis acumulativos 230 Revisiones sistemáticas de estudios

observacionales y pruebas diagnósticas 231 Fortalezas y debilidades de los metaanálisis 233

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Administración del conocimiento 236

Principios básicos 236 ¿Lo hace uno mismo o delega el trabajo? 236 ¿Qué tipo de recursos? 237 Clasificación de la inf ormación 237 Informes engañosos sobre los hallazgos de investigación 237

APÉNDICE A: RESPUESTAS A LAS PREGUNTAS DE REVISIÓN 249 APÉNDICE B: LECTURAS ADICIONALES 262

ÍNDICE ALFABÉTICO DE MATERIAS 265

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Riesgo: exposición a la enfermedad

A partir del estudio de las características de las personas que más tarde desarrollarán enfermedad cardiovascular (ECV) y la comparación de características de aquellos que permanecen sin la enfermedad, es posible hacer un per fil de aquellas personas con un alto riesgo de desarrollar ECV muchos años antes de que se manifiest en los síntomas o signos… En el caso de las enfermedades no infecciosas, rara vez ha sido posible iden tificar a tales individuos altamente susceptibles años antes que desarrollen la enfermedad. —Thomas Dawber y William Kannel 1961

Palabras clave

ESTUDIOS DE RIESGO Este capítulo describe cómo los investigadores obtienen la estimación del riesgo, observando la relación entre los posibles factores de riesgo y la incidencia subsecuente de la enfermedad. En él se describen los métodos utiliza- dos para determinar el riesgo al seguir a los grupos en el futuro y también se discuten varias formas de comparar los riesgos que afectan a los individuos y a las poblaciones. En el capítulo 7 se describen los métodos para estudiar el riesgo al revisar los acontecimientos del pasado. El método más potente para determinar si la exposi- ción a un posible factor de riesgo da lugar a un mayor riesgo de la enfermedad consiste en realizar un experi- mento en el que el investigador determine quiénes están expuestos. Las personas que al inicio no sufren la enfer- medad se dividen en dos grupos con la misma susceptibi- lidad a la enfermedad en cuestión. Uno de los grupos se expone al supuesto factor de riesgo, mientras que el otro no se somete a la exposición; por lo demás, el tratamiento de los grupos es el mismo. Posteriormente, cualquier dife- rencia observada en las tasas de enfermedad de los grupos podría atribuirse al factor de riesgo. Los experimentos se exponen en el capítulo 9. SAMPLE Cuando no es posible realizar experimentos Estudio observacional Estudio de cohorte Cohorte Grupo expuesto Grupo no expuesto Estudio de incidencia Estudio de cohorte prospectivo Estudio de cohortes histórico/ retrospectivo Diseño de casos y cohortes Medidas de efecto Riesgo absoluto Riesgo atribuible Diferencia de riesgo Riesgo relativo Razón de riesgo Riesgo atribuible poblacional Fracción atribuible poblacional Variables extrañas Covariable Medidas crudas del efecto Confusión Resultados intermedios Variable/factores de confusión Control Restricción Pareamiento Estratificación Estandarización Análisis multivariable o multivariado Regresión logística Modelo de riesgo proporcional de Cox Factor de confusión no medido Modificación del efecto Interacción Aleatorización mendeliana

Los efectos de la mayoría de los factores de riesgo en los humanos no pueden evaluarse mediante estudios experi- mentales. Considérense algunas de las preguntas relacio-

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Capítulo 6: Riesgo: exposición a la enfermedad

Cohortes Tal como se definió en el capítulo 2, el término cohorte se utiliza para describir un grupo de personas que tie- nen algo en común en el momento en que se agrupan y que son seguidas durante un periodo para observar qué les sucede. En la tabla 6-1 se enumeran algunas de las utilidades de las cohortes en la investigación clínica. Independientemente de lo que tengan en común los miembros de la cohorte, si las observaciones están desti- nadas a proporcionar información sólida sobre el riesgo de la enfermedad, dichos miembros deben cumplir tres criterios. 1. No deben sufrir la enfermedad en cuestión en el momento de su agrupación. 2. Deben ser observados a lo largo de un periodo impor- tante dentro de la evolución natural de la enfermedad en cuestión, con el fin de que se disponga de tiempo suficiente para que el riesgo se exprese. Por ejemplo, si se desea averiguar si la radiación en el cuello durante la infancia da lugar a neoplasias tiroideas, un segui- miento de 5 años no sería una prueba razonable para confirmar la hipótesis, puesto que el periodo habitual entre la exposición a la radiación y el inicio de la en- fermedad es considerablemente mayor. 3. Todos los miembros de la cohorte deben ser obser- vados durante todo el periodo de seguimiento o se deben usar métodos para considerar la deserción. En la medida en que las personas abandonen el estudio y sus razones para ello estén relacionadas de alguna ma- nera con el resultado, una cohorte incompleta apor- tará información que puede representar de forma errónea el estado real de la situación. Estudios de cohorte La figura 6-1 muestra el diseño básico de un estudio de cohorte. Un grupo de personas (una cohorte), ninguna de las cuales ha presentado el episodio de interés, aunque todas podrían presentarlo. (Por ejemplo, en un estudio de los factores de riesgo del cáncer de endometrio, cada miembro de la cohorte debe contar con un útero sano.) Al ser incluidos en el estudio, los miembros de la cohorte se clasifican en función de aquellas características (posi- bles factores de riesgo) que podrían estar relacionadas con el resultado. Para cada posible factor de riesgo, los miembros se clasifican como expuestos (poseen el factor en cuestión, p. ej., hipertensión arterial) o no expues- tos . Todos los miembros de la cohorte son observados durante un tiempo para detectar quiénes presentan el resultado (en el ejemplo, ECV), y se comparan las tasas de los resultados de interés en los grupos expuestos y no expuestos. Es en ese momento cuando se puede observar cómo los posibles factores de riesgo se relacionan con resultados de interés posteriores. Otros nombres para los estudios de cohorte son estudios de incidencia , deno- minación que destaca que los pacientes son seguidos a lo largo del tiempo; estudios prospectivos, que implica la

nadas con el riesgo que nos inquietan en la actualidad: ¿presentan las personas inactivas un mayor riesgo de sufrir enfermedad cardiovascular (ECV), siendo el resto de los factores idénticos? ¿Los teléfonos móviles provocan tumores cerebrales malignos? ¿Una alimentación con un elevado contenido de grasas aumenta el riesgo de sufrir cáncer de mama? Para responder a estas preguntas, habi- tualmente no puede realizarse un experimento. En primer lugar, no sería ético imponer posibles factores de ries- go a un grupo de personas sanas para someterlas a una investigación científica. En segundo lugar, la mayoría de ellas se negaría a que otras personas limitaran sus dietas y conductas durante largos periodos. Finalmente, el ex- perimento tendría que durar muchos años, lo que resul- taría dificultoso y caro. Por todo ello, suele ser necesario estudiar el riesgo con métodos menos molestos. Los estudios clínicos en los que el investigador recoge los datos tras, sencillamente, observar los acontecimientos conforme tienen lugar, sin desempeñar un papel activo en lo que sucede, se denominan estudios observacionales . La mayoría de los estudios de riesgo son de este tipo, y pueden ser estudios de cohortes , que se describen en lo que queda del capítulo, o estudios que se describen en el capítulo 7.

TA B L A 6 - 1 Cohortes y sus propósitos Edad Edad

Esperanza de vida de las personas de 70 años (independientemente de la fecha de nacimiento) Tasas de tuberculosis en personas nacidas en 1930

Fecha de nacimiento

Un periodo concreto

Exposición Factor de riesgo Cáncer de pulmón en personas que fuman Enfermedad Pronóstico Tasa de supervivencia en pacientes con cáncer de mama Intervención terapéutica Tratamiento Mejora de la supervivencia de pacientes con enfermedad de Hodgkin que reciben quimioterapia combinada Intervención preventiva Prevención Reducción de la incidencia de neumonía tras recibir vacunación antineumocócica SAMPLE

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Epidemiología clínica

POBLACIÓN COHORTE SIN LA ENFERMEDAD

EXPOSICIÓN AL FACTOR DE RIESGO

ENFERMEDAD

SÍ

Miembros expuestos

NO

COHORTE

Tiempo

SÍ

Miembros no expuestos

NO

Figura 6-1.  Diseño de un estudio de cohorte sobre el riesgo. Las personas sin la enferme- dad se clasifican en dos grupos: las que están expuestas al factor de riesgo y las que no lo están. Se realiza el seguimiento de ambos grupos a lo largo del tiempo para determinar qué propor- ción de miembros de cada grupo sufre la enfermedad.

dirección en que se realiza el seguimiento de los pacientes, es decir, hacia delante, y los estudios longitudinales, que se enfocan en la medida básica de nuevos episodios de una enfermedad a lo largo del tiempo. A continuación se describe un estudio de cohorte clá- sico que ha realizado importantes aportaciones a nuestra comprensión de los factores de riesgo de la ECV y los métodos modernos para realizar estudios de cohorte. Ejemplo El estudio Framingham (1) se inició en 1949 para iden- tificar factores asociados a un mayor riesgo de cardiopa- tía coronaria (CC). Se seleccionó una muestra represen- tativa de 5209 hombres y mujeres, con edades entre los 30 y los 59 años, de entre 10000 personas de dicha edad

que vivían en Framingham, una pequeña ciudad situada cerca de Boston (Estados Unidos). De entre estas per- sonas, 5127 no sufrían CC cuando fueron examinadas por primera vez y, por tanto, presentaban un riesgo de presentarla. Se las examinó de forma bienal en busca de signos de enfermedad coronaria. El estudio duró 30 años y actualmente se continúa con la cohorte de ter- cera generación (2). Demostró que el riesgo de sufrir CC se asociaba a una elevada presión arterial, un alto nivel de colesterol sérico, tabaquismo, intolerancia a la glu- cosa e hipertr ofia ventricular izquierda. Se produjo una gran diferencia en cuanto al riesgo de CC entre las per- sonas con todos los factores de riesgo mencionados y las que no tenían ninguno de ellos. La combinación de los factores de riesgo iden tificados en este estudio dio origen a una de las herramientas de predicción de riesgo más utilizadas en la medicina clínica: la puntuación de riesgo de Framingham para ECV.

PASADO Figura 6-2.  Estudios de cohorte prospectivos y retrospectivos. En los estudios de cohorte prospectivos, las cohortes se constituyen en el presente y son seguidas en el futuro. Por el contrario, en los estudios de cohorte retrospectivos, las cohortes se constituyen retrocediendo al pasado, por ejemplo, a partir de historias clínicas, y su seguimiento se realiza hasta el presente. SAMPLE Estudio de cohorte histórico retrospectivo Estudio de cohorte prospectivo PRESENTE FUTURO Constitución de la cohorte Constitución de la cohorte Seguimiento Seguimiento

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Capítulo 6: Riesgo: exposición a la enfermedad

Estudios de cohorte prospectivos y de cohorte históricos

Estudios de cohorte históricos utilizando bases de datos clínicas

Los estudios de cohorte pueden realizarse de dos formas (fig. 6-2). Puede constituirse la cohorte en el presente y realizarse su seguimiento en el futuro (estudio de co- horte prospectivo) , o puede identificarse a partir de his- torias clínicas antiguas y seguirse desde ese momento con- creto del pasado hasta el presente (estudio de cohorte histórico o estudio de cohorte retrospectivo) . El estu- dio Framingham es un ejemplo de estudio de cohorte prospectivo. En la literatura médica cada vez aparecen más estudios de cohorte retrospectivos útiles, debido a la disponibilidad de grandes bases de datos clínicas elec- trónicas. Estudios de cohorte prospectivos Los estudios de cohorte prospectivos pueden evaluar los supuestos factores de riesgo que generalmente no se regis- tran en los expedientes médicos, incluyendo muchas de las conductas relacionadas con la salud, el nivel educa- tivo y el estado socioeconómico, pues se ha encontrado que tienen efectos importantes sobre la salud. Cuando el estudio se planifica antes de recopilar los datos, los inves- tigadores pueden asegurarse de registrar la información de los posibles factores de confusión. Por último, toda la información de un estudio de cohorte prospectivo puede ser recopilada de una forma estandarizada que disminuye el sesgo de medición. Ejemplo ¿Se relaciona una mayor actividad física de rutina, como las tareas ligeras en casa, con beneficios en cuanto a la mortalidad? Numerosos estudios que se basan en cues- tionarios han encontrado una asociación entre el incre- mento de la actividad física moderada y vigorosa y la disminución de la mortalidad. Sin embargo, una activi- dad de este tipo es tan solo una parte mínima de la ac- tividad diaria total, y la información proporcionada por la propia persona puede pasar por alto la actividad más rutinaria. En fecha más reciente, se desarrolló un tipo de tecnología para medir de manera directa la actividad total, incluida la actividad física suave. Un estudio de cohorte prospectivo con una muestra de 4840 adultos estadunidenses evaluó la actividad ligera utilizando dis- positivos para monitorización (3). Los participantes en el estudio midieron toda su actividad de manera conti- nua en vigilia durante una semana, y luego se mantu- vieron en seguimiento durante un promedio de 7 años, para determinar la mortalidad. Los resultados mostraron una relación entre el incremento de la actividad ligera y una mortalidad. En comparación con el grupo menos activo, 1 h de actividad ligera adicional se relacionó con un 18% menos de mortalidad, y 1 h de actividad adicio- nal moderada y vigorosa se asoció con un 42% menos de mortalidad La incidencia del autismo aumentó bruscamente en la década de 1990, coincidiendo con una mayor adminis- tración de la vacuna triple vírica (sarampión, rubéola y parotiditis) a los niños pequeños. Un informe vinculó la vacuna triple vírica con el autismo. Debido a los casos en algunos niños, se extendió la alarma de que la vacuna (o el conservante que esta incorporaba, el timerosal) era la responsable del aumento de la incidencia del autismo. Posteriormente, el estudio original que había generado la alarma se investigó por fraude y c onflic to de intereses, y The Lancet se retractó en el año 2010 (4). En algunos paí- ses, los padres siguieron preocupados en torno al víncu- lo entre la vacuna triple vírica y el autismo, y las tasas entre niños pequeños cayeron, lo que causó nuevos brotes e incluso muertes por sarampión. Debido a la gra- vedad de la situación, se realizaron varios estudios para evaluar la vacuna triple vírica como un posible factor de riesgo. En Dinamarca se llevó a cabo un estudio de cohor- te retrospectivo en el que se incluyeron todos los niños (657461) nacidos entre enero de 1999 y diciembre de 2010 (5). Los investigadores revisaron las historias clínicas de los niños en todo el país y determinaron que, si bien el 95% recibió la vacuna (los médicos deben notificar la ad- ministración de vacunas al gobierno para poder cobrar), hubo una gran cohorte de 31619 niños sin vacunar dis- ponibles para comparación. Se diagnosticó autismo en 6517 niños. La frecuencia del autismo entre los niños que se habían vacunado fue similar (de hecho, ligeramente menor) a la de los que no recibieron la vacuna. El tamaño del estudio fue también suficien te como para poder es- tudiar subgrupos; las tasas de autismo no eran más altas en niños con riesgo elevado. Esta conclusión, junto con otros estudios, aportó pruebas sólidas en contra de la su- gerencia de que la vacuna triple vírica provoca autismo. SAMPLE Los estudios de cohorte históricos pueden aprovechar las bases de datos de clínicas electrónicas y los registros de población que se utilizan principalmente para la atención del paciente o para averiguar la salud de la población. Las ventajas principales de estos estudios sobre los estudios clá- sicos de cohorte prospectivos es que tardan menos tiempo, son menos costosos y mucho más fáciles de realizar. Sin embargo, no se pueden estudiar los factores que no están registrados en las bases de datos electrónicas, por lo que en general no se pueden incluir en estos estudios factores como el estilo de vida, la educación y otros determinan- tes importantes de la salud del paciente. Además, la infor- mación de muchas bases de datos, sobre todo la informa- ción sobre la atención médica, no se recopila de una forma estandarizada, lo que conduce a la posibilidad de sesgo en los resultados. Las grandes bases de datos electrónicas son particularmente útiles para estudiar posibles factores de riesgo y desenlaces sobre la salud que es posible que se ha- yan registrado en las bases de datos clínicas de una forma un tanto estandarizada, como los diagnósticos y tratamientos. Ejemplo

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Epidemiología clínica

Ventajas e inconvenientes de los estudios de cohorte

Estudios de caso-cohorte Otro método que utiliza bases de datos médicas infor­ matizadas en estudios de cohorte es el diseño de caso- cohorte . Conceptualmente, es una modificación del diseño de cohorte retrospectivo que se beneficia de la capacidad para determinar la frecuencia de una afección concreta en un gran grupo de personas. En un estudio de caso-cohorte, todas las personas expuestas se incluyen en la cohorte, pero solo una pequeña muestra aleatoria de personas no expuestas se incluye en el estudio y se les sigue para determinar si presentan el desenlace de interés. Por razones de eficiencia, el grupo de personas no expues- tas es «enriquecido» con las personas que posteriormente presentan el episodio de interés (es decir, que se convier- ten en casos). Entonces, los resultados se ajustan para que reflejen las fracciones de muestreo utilizadas para obtener la muestra. Este eficaz enfoque de un estudio de cohorte necesita que se determinen frecuencias de los episodios en todo el grupo de personas no expuestas, de ahí la nece- sidad de una gran base de datos médica computarizada. Ejemplo La mastectomía pr ofilác tica ¿protege a las mujeres con un mayor riesgo de sufrir cáncer de mama? Para evaluar esta cuestión se llevó a cabo un estudio de caso-cohorte en seis centros sanitarios, todos ellos con bases de datos informatizadas que contenían los diagnósticos y los pro- cedimientos quirúrgicos a que se habían sometido sus miembros. Los investigadores iden tificar on a todas las 276 mujeres a las que se practicó una mastectomía pro- filác tica bilateral a lo largo de cierto número de años, y realizaron su control de seguimiento durante un tiempo para determinar si presentaban cáncer de mama. Para el grupo de comparación, los investigadores seleccionaron de forma aleatoria a un grupo similar de mujeres que no se habían sometido a la intervención, y enriquecieron la muestra con mujeres que posteriormente presentaron cáncer de mama. El «enriquecimiento» se logró averi- guando quién, de entre las 666800 mujeres elegibles, presentó cáncer de mama (es decir, mediante la búsque- da en la base de datos informatizada). Los investigado- res seleccionaron aleatoriamente un 1% de las mujeres del grupo de comparación de una determinada edad que sufrieron cáncer de mama*, pero solo un 0.01% de las mujeres no lo presentaron. Durante el estudio se rea- lizaron los ajustes para las fracciones de muestreo. Los resultados señalaron que la mastectomía pr ofilác tica bi- lateral se asociaba a una reducción del 99% de los casos de cáncer de mama en las mujeres en situación de riesgo elevado (6).

Cuando no es posible llevar a cabo un experimento, los estudios de cohorte sobre el riesgo, independientemente del tipo, son los mejores sustitutos disponibles de un expe- rimento verdadero siempre que estén bien conducidos. Siguen la misma lógica que un ensayo clínico y permiten medir la exposición a un posible factor de riesgo, evi- tando cualquier posibilidad de sesgo, que podría presen- tarse si se determinara la exposición después de conocer el desenlace. La desventaja científica más importante de los estudios de cohorte (de hecho, de todos los estudios observacionales) es que están sujetos a muchos más sesgos potenciales que los experimentos. Es posible que las perso- nas expuestas a cierto factor de riesgo en el curso natural de los acontecimientos difieran de muchas maneras de un grupo comparativo de personas no expuestas al factor. Si algunas de estas diferencias también se relacionan con la enfermedad de interés, pueden confundir cualquier aso- ciación observada entre el presunto factor de riesgo y la enfermedad. En la tabla 6-2 se resumen los usos, las fortalezas y las limitaciones de los diferentes tipos de estudios de cohorte. Muchas de las ventajas e inconvenientes se apli- can sin importar el tipo. Sin embargo, las posibles difi- cultades sobre la calidad de los datos son diferentes entre los tres. En los estudios prospectivos se puede recopilar la información específicamente para los propósitos del estudio y con plena anticipación de lo que se necesita. Por tanto, es posible evitar los sesgos de medición y algu- nos de los factores de confusión que podrían debilitar la exactitud de los resultados. Sin embargo, en general se recoge la información de las cohortes históricas para otros fines, a menudo como parte de los registros médicos para la atención del paciente. Exceptuando las preguntas cuidadosamente seleccionadas, como la relación entre la vacunación y el autismo, es probable que los datos de los estudios de cohorte históricos no tengan la calidad suficiente para la investigación rigurosa. Los estudios de cohorte prospectivos también pueden recopilar datos sobre el estilo de vida y otras características que pueden influir en los resultados, y pueden hacerlo de una manera estandarizada. Muchas de estas características no suelen estar disponibles en los estudios retrospectivos, y de caso-cohorte, y las que suelen estar disponibles no se han recopilado de manera estandarizada.

*Estrictamente hablando, el estudio era una modificación de un diseño de caso-cohorte estándar que incluiría todos los casos, no solo el 1%, de 26800 cánceres de mama que se convirtió en el grupo de comparación de las mujeres no sometidas a la mastec- tomía pr ofilác tica. Sin embargo, debido a que el cáncer de mama ocurre con frecuencia basta una muestra aleatoria del grupo. El principal inconveniente de los estudios de cohorte prospectivos es que cuando el resultado es infrecuente, como suele suceder en los estudios de riesgo, el estudio debe incluir un gran número de personas que deberán permanecer en observación durante un largo periodo antes de que se obtengan resultados. El hecho de tener que medir la exposición en muchas personas y vigilarlas durante años es poco eficiente cuando muy pocas final- mente desarrollarán la enfermedad. Por ejemplo, el estu- dio Framingham sobre ECV (la causa de muerte más frecuente en Estados Unidos) fue el estudio de mayor ta- maño de los de su clase cuando se inició. A pesar de todo, SAMPLE