Cheng. MW Nefrología 4ed

Incluye eBook

Manual Washington ® de especialidades clínicas

4.ª EDICIÓN Nefrología

Editores Tarek Alhamad Steven Cheng Anitha Vijayan

Editores de la serie Thomas M. de Fer Thomas Ciesielski

i

MANUAL WASHINGTON ® DE ESPECIALIDADES MÉDICAS Nefrología 4. a EDICIÓN

Editores

Editores de la serie

Tarek Alhamad, MD, MS Assistant Professor of Medicine

Thomas M. De Fer, MD, FACP Executive Editor Professor of Medicine Associate Dean for Medical Student Education Department of Medicine Division of Medical Education Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri Thomas M. Ciesielski, MD Assistant Professor of Medicine Associate Program Director Department of Medicine Division of Medical Education Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri

Department of Medicine Division of Nephrology Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri

Steven Cheng, MD Associate Professor of Medicine

Department of Medicine Division of Nephrology Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri

Anitha Vijayan, MD Professor of Medicine

Department of Medicine Division of Nephrology Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri

Av. Carrilet, 3, 9. a planta, Edificio D - Ciutat de la Justícia 08902 L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona (España) Tel.: 93 344 47 18 Fax: 93 344 47 16 e-mail: consultas@wolterskluwer.com

Revisión científica Mario Alberto Sebastían Díaz Médico Nefrólogo. Jefe del Servicio de Nefrología, Hospital Central Sur de Alta Especialidad, PEMEX, México.

Traducción Daniela Ximena Estrada Navarro Médico cirujano por la Universidad Autónoma Metropolitana, México. Fernando Mesta Carrillo Médico cirujano por la Universidad Autónoma de Ciudad Juárez, México. Pedro Sánchez Rojas Médico cirujano por la Universidad Nacional Autónoma de México, México. Néstor Zumaya Cárdenas Médico cirujano por la Universidad Nacional Autónoma de México, México.

Dirección editorial: Carlos Mendoza Editora de desarrollo: Núria Llavina Gerente de mercadotecnia: Simon Kears

Cuidado de la edición: Doctores de Palabras Adaptación de portada: Jesús Esteban Mendoza Impresión: C&C Offset Printing Co. Ltd. / Impreso en China

Se han adoptado las medidas oportunas para confirmar la exactitud de la información presentada y describir la práctica más aceptada. No obstante, los autores, los redactores y el editor no son responsables de los errores u omisiones del texto ni de las consecuencias que se deriven de la aplicación de la información que incluye, y no dan ninguna garantía, explícita o implícita, sobre la actualidad, integridad o exactitud del contenido de la publicación. Esta publicación contiene información general relacionada con tratamientos y asistencia médica que no debería utilizarse en pacientes individuales sin antes contar con el consejo de un profesional médico, ya que los tratamientos clínicos que se describen no pueden considerarse recomendaciones absolutas y universales. El editor ha hecho todo lo posible para confirmar y respetar la procedencia del material que se reproduce en este libro y su copyright. En caso de error u omisión, se enmendará en cuanto sea posible. Algunos fármacos y productos sanitarios que se presentan en esta publicación solo tienen la aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) para uso limitado al ámbito experimental. Compete al profesional sanitario averiguar la situación de cada fármaco o producto sanitario que pretenda utilizar en su práctica clínica, por lo que aconsejamos consultar con las autoridades sanitarias competentes. Derecho a la propiedad intelectual (C. P. Art. 270) Se considera delito reproducir, plagiar, distribuir o comunicar públicamente, en todo o en parte, con ánimo de lucro y en perjuicio de terceros, una obra literaria, artística o científica, o su transformación, interpretación o ejecución artística fijada en cualquier tipo de soporte o comunicada a través de cualquier medio, sin la autoriza- ción de los titulares de los correspondientes derechos de propiedad intelectual o de sus cesionarios.

Reservados todos los derechos. Copyright de la edición en español © 2021 Wolters Kluwer ISBN de la edición en español: 978-84-17949-88-4 Depósito legal: M-13740-2020

Edición en español de la obra original en lengua inglesa The Washington Manual. Subspecialty Consult. Nephrology , 4. a edición, de Tarek Alhamad, Steven Cheng y Anitha Vijayan, publicada por Wolters Kluwer. Copyright © 2021 Wolters Kluwer

Two Commerce Square 2001 Market Street Philadelphia, PA 19103 ISBN de la edición original: 978-1-9751-1345-2

Colaboradores

Fizza Abbas, MD Fellow

Monica Chang-Panesso, MD Assistant Professor of Nephrology

Department of Medicine Division of Nephrology Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri

Department of Medicine Division of Nephrology Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri

Nurelign Abebe, MD Fellow

Ying Chen, MD Assistant Professor of Medicine Department of Medicine Division of Nephrology Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri

Department of Medicine Division of Nephrology Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri

Tarek Alhamad, MD, MS Assistant Professor of Medicine Department of Medicine Division of Nephrology Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri

Steven Cheng, MD Associate Professor of Medicine

Department of Medicine Division of Nephrology Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri

Deepa Amberker, MD Fellow

Daniel Coyne, MD Professor of Medicine

Department of Medicine Division of Nephrology Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri

Department of Medicine Division of Nephrology Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri

Reem Daloul, MD Transplant Fellow

Owais Bhatti, MD Fellow

Department of Medicine Division of Nephrology Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri

Department of Medicine Division of Nephrology Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri

Fahad Edrees, MD Fellow

Clarice E. Carthon, PharmD, BCBS Clinical Pharmacy Specialist

Department of Medicine Division of Nephrology Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri

Department of Pharmacy Barnes-Jewish Hospital St. Louis, Missouri

iii

iv Colaboradores

Seth Goldberg, MD Associate Professor of Medicine

Anuja Java, MD Assistant Professor of Medicine

Department of Medicine Division of Nephrology Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri

Department of Medicine Division of Nephrology Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri

Sagar Gupta, MD Transplant Fellow

Patricia F. Kao, MD, MS Associate Professor of Medicine

Department of Medicine Division of Nephrology Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri

Department of Medicine Division of Nephrology Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri

Jennifer Hagopian, BS, PharmD, BCPS Transplant Clinical Pharmacist

Sreelatha Katari, MD Transplant Fellow

Department of Pharmacy Barnes Jewish Hospital St. Louis, Missouri

Department of Medicine Division of Nephrology Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri

Brittany Heady, PA-C Physician Assistant Division of Nephrology Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri

Lisa Koester, ANP, CNN-NP Nurse Practitioner Department of Medicine Division of Nephrology Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri

Andreas Herrlich, MD Associate Professor of Medicine

Department of Medicine Division of Nephrology Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri

Pooja Koolwal, MD Fellow

Department of Medicine Division of Nephrology Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri

Timothy A. Horwedel, PharmD Clinical Pharmacy Specialist

Department of Pharmacy Barnes-Jewish Hospital St. Louis, Missouri

Ryan Kunjal, MD Fellow

Benjamin D. Humphreys, MD, PhD Joseph Friedman Professor of Renal Diseases Department of Medicine Division of Nephrology Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri

Department of Medicine Division of Nephrology Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri

Randy Laine, MD Resident Department of Medicine

George Jarad, MD Associate Professor of Medicine

Division of Medical Education Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri

Department of Medicine Division of Nephrology Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri

Colaboradores

v

Tingting Li, MD, MSCI Associate Professor of Medicine

Marcos Rothstein, MD Professor of Medicine

Department of Medicine Division of Nephrology Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri

Department of Medicine Division of Nephrology Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri

Andrew Malone, MB, BCh Assistant Professor of Medicine

Rowena Delos Santos, MD Assistant Professor of Medicine

Department of Medicine Division of Nephrology Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri

Department of Medicine Division of Nephrology Transplant Nephrology Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri

Brent Miller, MD Professor of Medicine

Bethany Tellor, PharmD, BCPS Clinical Pharmacy Specialist

Department of Medicine Division of Nephrology Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri Aubrey Morrison, MBBS, MACP, FASN Professor of Medicine Department of Medicine Division of Nephrology Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri

Department of Pharmacy Barnes-Jewish Hospital St. Louis, Missouri

Fadi Tohme, MD Adjunct Assistant Professor of Medicine Department of Medicine Division of Nephrology Washington University in St. Louis St. Louis, Missouri Karthikeyan Venkatachalam, MD Fellow Department of Medicine Division of Nephrology Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri

Frank O’Brien, MD Assistant Professor of Medicine Department of Medicine Division of Nephrology Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri

Anitha Vijayan, MD Professor of Medicine Department of Medicine Division of Nephrology Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri

Rungwasee Rattanavich, MD Transplant Fellow

Department of Medicine Division of Nephrology Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri Will Ross, MD Associate Dean for Diversity Department of Medical School Diversity Programs Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri

Miraie Wardi, MD Fellow

Department of Medicine Division of Nephrology Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri

vi Colaboradores

Timothy Yau, MD Assistant Professor of Medicine Department of Medicine Division of Nephrology Washington University in St. Louis St. Louis, Missouri

Usman Younus, MD Fellow

Department of Medicine Division of Nephrology Washington University School of Medicine St. Louis, Missouri

Mensaje de la directora

s un placer presentar ante ustedes la nueva edición del Manual Washington ® de especiali- dades clínicas: Nefrología . Este manual de bolsillo continúa siendo la referencia principal para los estudiantes de medicina, internos de pregrado, residentes y otros profesionales de la salud que requieren información práctica y asequible para diagnosticar y tratar las diversas alteraciones renales. El ritmo al que aumenta el conocimiento médico en la actualidad supone un reto para los profesionales de la salud, quienes deben mantenerse a la vanguardia con nuevos diagnósticos, biomarcadores y tratamientos. La posibilidad de acceder de manera inmediata a información actualizada tiene un efecto positivo sobre el cuidado de los pacientes. La serie de Manual Washington ® de especialidades clínicas atiende este desafío y proporciona a los espe- cialistas información útil y concisa que ayuda al diagnóstico, el estudio y el tratamiento de las enfermedades renales. Quiero agradecer de manera personal a los autores, incluidos los residentes, miembros y especialistas docentes de la Escuela de Medicina de la Universidad de Washington y del Hospital Barnes-Jewish. Su compromiso con la salud de los pacientes y con la educación es insuperable; sus esfuerzos y capacidades para la creación de este manual se reflejan en la calidad del producto final. Deseo reconocer, en particular, a nuestros editores, los doctores Tarek Alhamad, Steven Cheng y Anitha Vijayan, así como a los editores de la serie, los doctores Tom De Fer y Thomas Ciesielski, quienes han trabajado incansablemente para la formación de otra sobresaliente edición de este manual. También me gustaría agradecer al Dr. Melvin Blanchard, Jefe de la División de Educación Médica de la Escuela de Medicina de la Universidad de Washington por sus consejos y asesoramiento. Este manual de subespecialidad pone a disposición de sus lectores conocimientos prácticos que pueden aplicarse de manera directa en la atención de pacientes tanto hospitalizados como ambulatorios. E

Victoria J. Fraser, MD Adolphus Busch Professor Chairman of Medicine Washington University School of Medicine

vii

Prefacio

a tecnología y las redes sociales están cambiando con rapidez la educación médica y la disponiblilidad de la información para el cuidado de la salud. A pesar de esto, el acceso rápido y fácil a la literatura médica de alta calidad es elemental en la práctica clínica diaria. Un manual redactado por expertos, que permanezca a la mano dentro del bolsillo de la bata y que ofrezca la posibilidad de realizar una consulta rápida será siempre una necesidad. En la 4. a edición del Manual Washington ® de especialidades clínicas: Nefrología , conservamos nuestros altos estándares originales y renovamos la disposición de la información ajustándola a un estilo de viñetas y transformando las páginas saturadas de texto en tablas y figuras mucho más comprensibles. El elemento más destacado de esta 4. a edición lo conforma la sección completamente actua- lizada sobre trasplante renal, que incluye siete nuevos capítulos. Gracias a los avances en las áreas de tipificación del complejo mayor de histocompatibilidad, selección y evaluación de donantes vivos, fármacos inmunosupresores y cuidados postrasplante, el trasplante renal permanece como el tratamiento de elección para los pacientes con enfermedad renal crónica. En esta 4. a edición, hemos incorporado cuidadosamente aspectos relevantes sobre el trasplante renal que permiten recordar o reafirmar información durante la visita médica. El campo de la nefrología sigue siendo un área de la medicina fascinante, desafiante y emo- cionante. Además de la sección sobre trasplante renal, hemos incluido nuevos capítulos sobre onconefrología y paraproteinemias y hemos actualizado la información de otros capítulos con las revisiones científicas más recientes. Las alteraciones electrolíticas y del equilibrio acidobásico invariablemente despertarán el interés y la capacidad de análisis tanto de los especialistas como de los estudiantes. El entusiasmo que produce estudiar a un paciente con hiponatremia o des- cartar diagnósticos diferenciales para aproximarse cada vez más a descubrir la etiología de una hipocalemia es una emoción que, con seguridad, no cambiará con el tiempo. Esperamos poder compartir y transmitir nuestra pasión por la nefrología a todos los estudiantes de pregrado y residentes de especialidad e inspirarlos a formar una carrera en esta área. Deseamos que nuestros lectores encuentren esta publicación útil, relevante e informativa y que la utilicen como herra- mienta en su práctica clínica diaria. Asimismo, queremos reconocer y brindar un agradecimiento a todos los autores que colabo- raron en la formación de este manual con su tiempo y dedicación. Agradecemos sinceramente al Dr. Benjamin Humphreys por su apoyo y asesoramiento. Por último y con el mismo grado de reconocimiento, agradecemos a nuestros padres y familias por el amor y apoyo que nos han demostrado: Abdulsalam, Fawzieh y Basma (TA); Abby e Isaac (SC); y Vichu, Maya y Dev (AV). L

viii

Contenido

Colaboradores iii Mensaje de la directora vii Prefacio viii

PARTE I. ABORDAJE GENERAL DE LAS NEFROPATÍAS

1. Evaluación de la función renal 1 Fizza Abbas y Steven Cheng

2. Abordaje de la proteinuria y la hematuria 10 Ryan Kunjal y Timothy Yau

PARTE II. ALTERACIONES ELECTROLÍTICAS Y DEL EQUILIBRIO ACIDOBÁSICO 3. Alteraciones del equilibrio hídrico y del sodio 20 Usman Younus y Steven Cheng

4. Alteraciones del equilibrio del potasio 28 Pooja Koolwal y Andreas Herrlich

5. Alteraciones del equilibrio del calcio y el fósforo 38 Miraie Wardi y Daniel Coyne

6. Alteraciones del equilibrio acidobásico 51 Owais Bhatti y Steven Cheng

PARTE III. LESIÓN RENAL AGUDA

7. Abordaje del paciente con lesión renal aguda 62 Fadi Tohme

8. Causas intrínsecas de lesión renal aguda 79 Anitha Vijayan

ix

x Contenido

PARTE IV. GLOMERULOPATÍAS

9. Glomerulopatías primarias 101 Ying Chen 10. Glomerulopatías secundarias 115 Tingting Li 11. Microangiopatía trombótica 127 Anuja Java

PARTE V. ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA

12. Tratamiento de la enfermedad renal crónica 130 Nurelign Abebe y Marcos Rothstein

13. Nefropatía diabética 141 George Jarad 14. Nefropatías quísticas 149 Seth Goldberg

PARTE VI. DIVERSAS NEFROPATÍAS

15. Nefropatías en el embarazo 162 Deepa Amberker y Will Ross

16. Nefrolitiasis 173 Seth Goldberg

17. Estenosis de la arteria renal e hipertensión renovascular 184 Reem Daloul y Aubrey Morrison

18. Causas de hipertensión secundaria 194 Randy Laine y Patricia F. Kao

19. Onconefrología 207 Monica Chang-Panesso y Benjamin D. Humphreys

PARTE VII. TERAPIAS DE REEMPLAZO RENAL Y RECAMBIO PLASMÁTICO

20. Hemodiálisis 217 Frank O’Brien

Contenido

xi

21. Diálisis peritoneal y hemodiálisis domiciliaria 228 Lisa Koester y Brent Miller 22. Terapias de reemplazo renal continua e intermitente prolongada 246 Fahad Edrees y Anitha Vijayan

23. Recambio plasmático 254 Brittany Heady y Tingting Li

PARTE VIII. DOSIFICACIÓN DE FÁRMACOS

24. Principios para la dosificación de fármacos en la insuficiencia renal 261 Bethany Tellor y Jennifer Hagopian

PARTE IX. TRASPLANTE RENAL

25. Aspectos generales del trasplante renal 280 Rowena Delos Santos

26. Evaluación del candidato a trasplante renal 293 Sreelatha Katari

27. Evaluación del candidato a donante vivo de riñón 302 Rungwasee Rattanavich 28. Tratamiento del paciente con trasplante renal 314 Clarice E. Carthon y Timothy A. Horwedel 29. Complicaciones inmunitarias posteriores al trasplante renal 324 Karthikeyan Venkatachalam y Tarek Alhamad 30. Complicaciones no inmunitarias posteriores al trasplante renal 331 Sagar Gupta y Tarek Alhamad

31. Trasplante combinado de órganos 340 Andrew Malone

Índice alfabético de materias 349

Tratamiento del paciente con trasplante renal

28

Clarice E. Carthon y Timothy A. Horwedel

PR I NC I P I OS GENERA L ES

• La inmunosupresión se utiliza para la inducción al momento del trasplante con el fin de promover la aceptación del injerto, en la terapia de mantenimiento para prevenir el rechazo y en el tratamiento del rechazo agudo. • Los efectos adversos de la inmunosupresión pueden estar mediados por el sistema inmunitario (p. ej., mayor riesgo de infección y cáncer) o resultar de mecanismos no inmunitarios. • Los protocolos de inmunosupresión suelen ser distintos en cada centro y se dirigen a órganos específicos, pero pueden individualizarse según los perfiles inmunológico del paciente y de seguridad de los fármacos. • En la actualidad, los esquemas utilizados con mayor frecuencia en los receptores de trasplante renal en los Estados Unidos incluyen la inducción con un fármaco supresor de linfocitos T (globulina antitimocítica o alemtuzumab) y la inmunosupresión de mantenimiento con una combinación de tacrólimus, micofenolato de mofetilo y prednisona. Los tratamientos con anticuerpos tienen múltiples aplicaciones en la medicina de trasplantes, incluyendo la inducción, el tratamiento del rechazo agudo mediado por linfocitos T o anticuer- pos y el tratamiento de algunas enfermedades recurrentes (tabla 28-1). Anticuerpos policlonales • La globulina antitimocítica se obtiene mediante la inyección de timocitos humanos en ani- males y la recolección de sueros que contienen anticuerpos citotóxicos contra una variedad de marcadores de superficie de los linfocitos T. • Las preparaciones disponibles son la globulina antitimocítica de origen equino (ATGAM ® ) y la inmunoglobulina de conejo antitimocitos humanos (timoglobulina); estas actúan dismi- nuyendo la cantidad de linfocitos T y se usan para la inducción y el tratamiento del rechazo. • Los efectos secundarios más habituales incluyen fiebre, escalofríos, artralgias y mielosupre- sión. También pueden ocurrir la enfermedad del suero y la anafilaxia (rara vez). Anticuerpos monoclonales • Alemtuzumab. Es un anticuerpo monoclonal humanizado contra el marcador CD52, apro- bado para su uso en la leucemia linfocítica crónica (LLC). Causa una disminución rápida y profunda de los linfocitos B y T y se usa (fuera de indicación) en trasplantes, protocolos de desensibilización e inducción. • Basiliximab. Es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une a la subunidad α del receptor de interleucina 2 (CD25) e inhibe la activación (proliferación) de los linfocitos T por la interleucina 2 (IL-2). El basiliximab se usa solo para la inducción. Sus efectos adversos son pocos, aunque se han informado casos poco frecuentes de anafilaxia. • Rituximab. Es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el marcador CD20 de los linfoci- tos B que disminuye de manera rápida y sostenida la cantidad de linfocitos de esta estirpe. Se utiliza para la desensibilización y los protocolos de trasplante renal con incompatibilidad de ABO y antígeno leucocitario humano (HLA, human leukocyte antigen ), el tratamiento TERAP I A CON ANT I CUERPOS EN I NDUCC I ÓN Y RECHAZO

314

Capítulo 28 Tratamiento del paciente con trasplante renal

315

TABLA 28-1

TERAPIAS CON ANTICUERPOS

Policlonales

Monoclonales

Fármaco

Globulina

Basiliximab Alemtuzumab Rituximab

antitimocítica

Objetivo

Múltiples Inducción Rechazo

CD25

CD52

CD20

Indicación

Inducción

Inducción Rechazo Moderados

Inducción Rechazo Moderados

Efectos adversos Moderados

Leves

Vigilancia Linfopenia

HC

Ninguno

HC

HC

Sí

No

Sí

Sí (linfocitos B)

HC , hemograma completo.

del rechazo agudo mediado por anticuerpos, ciertas enfermedades recurrentes (p. ej., glo- merulonefritis membranosa y glomeruloesclerosis focal y segmentaria) y para la enfermedad linfoproliferativa CD20 + postrasplante (ELP).

I NMUNOSUPRES I ÓN DE MANT EN I M I ENTO

• Los fármacos inmunosupresores disponibles para la terapia de mantenimiento incluyen los glucocorticoides, los inhibidores de la calcineurina (ICN), los bloqueadores selectivos de la coestimulación de los linfocitos T, los antimetabolitos y los inhibidores de la diana en mamíferos de la rapamicina (mTORi, mechanistic target of rapamycin inhibitors ) (fig. 28-1). • Debido a los diferentes mecanismos de acción y a las toxicidades renal y extrarrenal de cada fármaco, el tratamiento combinado se utiliza para lograr el efecto inmunosupresor deseado al tiempo que se llevan al mínimo los efectos secundarios (fig. 28-2). Glucocorticoides (prednisona, prednisolona) • Los glucocorticoides son fármacos antiinflamatorios que inhiben la producción de citocinas y quimiocinas e inducen linfopenia. • Los efectos secundarios no deseados incluyen el desarrollo de diabetes mellitus postrasplante (DMPT), osteopatía, cicatrización deficiente de heridas, infecciones, cataratas, equimosis, dislipidemia, efectos psicopatológicos y miopatía esteroidea. • La dosis de mantenimiento suele ser de 5 mg de prednisona hasta el día 30 postrasplante. • Algunos centros ofrecen protocolos libres o con dosis mínimas de esteroides; sin embargo, las tasas de rechazo son más altas y la falta de datos sobre los resultados a largo plazo limita la aceptación general de estos esquemas. • Por lo regular, las dosis altas de esteroides o dosis de estrés no son necesarias para cirugías o enfermedades habituales, pues solo aumentan el riesgo de infección, cicatrización deficiente de la herida o hiperglucemia. Inhibidores de la calcineurina • La ciclosporina y el tacrólimus son los dos tipos de ICN que se emplean. • Al inhibir la calcineurina, estos fármacos evitan la expresión del gen codificador de citocinas y la posterior activación de los linfocitos T ( véase fig. 28-1). • Los efectos secundarios de la ciclosporina y el tacrólimus son similares e incluyen vasocons- tricción renal, desarrollo de fibrosis intersticial crónica, hipertensión, hipercalemia, hipo- magnesemia, hiperuricemia y riesgo de microangiopatía trombótica inducida por fármacos. • El uso de ciclosporina se asocia con hirsutismo, hiperlipidemia, hipertensión e hiperpla- sia gingival. • El tacrólimus es más neurotóxico y diabetogénico que la ciclosporina.

316 Parte IX Trasplante renal

Célula presentadora de antígeno

1

3

IL-2

Ca/Calmodulina

Receptor IL-2

Linfocito T CD4+

2

Calcineurina activada

Calcineurina

mTOR

NFAT-P

G1 S

Núcleo

Ciclo celular G2 M

NFAT

IL-2

FIGURA 28-1. Célula presentadora de antígeno del receptor o el donante con linfocito T. Señal 1 (reconocimiento): las células presentadoras de antígenos se unen a los recepto- res del linfocito T y se activa la vía calcio-calcineurina. La calcineurina activa el factor de transcripción denominado factor nuclear de linfocitos T activados (NFAT, nuclear factor of activated T cells ). Señal 2 (coestimulación): las proteínas CD80 y CD86 en la superficie de la célula presentadora de antígeno se unen al receptor de superficie CD28 del linfoci- to T. Señal 3: la interleucina 2 (IL-2) activa las vías de la inositol trifosfato-cinasa (PI3K, phosphoinositide-3-kinase ) y de la diana mecanicista de la rapamicina (mTOR) que inician el ciclo celular.

Infección (poliomavirus BK, citomegalovirus) Cáncer Nefrotoxicidad Fragilidad

Segundo trasplante de riñón Anticuerpos específicos de donante Antecedente de rechazo

Inmunosupresión insuficiente

Inmunosupresión excesiva

FIGURA 28-2. Justificación para la individualización de la terapia inmunosupresora.

Capítulo 28 Tratamiento del paciente con trasplante renal 317 • Las formulaciones de ciclosporina incluyen Sandimmune ® (dependiente de la bilis para su absorción), la presentación en microemulsión (Neoral ® ) y el genérico (Gengraf ® ). ○ Las formulaciones no son intercambiables; si se realizan cambios, es necesaria la vigilancia estrecha de las concentraciones del fármaco y el ajuste de dosis según la necesidad. ○ Por lo regular, la dosis inicial es de 6-8 mg/kg/día dividida dos veces al día, con disminu- ción gradual para lograr concentraciones de mantenimiento mínimas de 75-200 ng/mL y máximas de 400-600 ng/mL. • La formulación de tacrólimus Prograf ® (genérico disponible) se administra dos veces al día; las formulaciones Astagraf XL ® y Envarsus XR ® se administran solo una vez al día. ○ Al igual que con la ciclosporina, un cambio de formulación requiere la vigilancia de la concentración del fármaco y la función del aloinjerto. ○ La dosis inicial de Prograf ® es de 0.15-0.3 mg/kg/día dividida en dos tomas al día, con dismi- nución gradual de la dosis hasta lograr valores mínimos de mantenimiento de 3-10 ng/mL. ○ Para el cambio de Prograf ® (liberación inmediata) a Astagraf XL ® (liberación prolongada), el tratamiento se inicia en proporción 1:1 utilizando la dosis diaria total una vez al día. ○ Para el cambio de Prograf ® (liberación inmediata) a Envarsus XR ® (liberación prolongada), el tratamiento se inicia con el 70-80% de la dosis diaria total una vez al día. 1 • La administración intravenosa (i.v.) de ICN no suele indicarse, ya que el tacrólimus se absorbe fácilmente y puede administrarse a través de una sonda nasogástrica o por vía sublingual. • Para los pacientes que reciben ciclosporina, el cambio temporal a tacrólimus es preferible a la administración i.v. • El cambio de vía de administración oral a sublingual debe realizarse con una reducción de la dosis del 50% en los pacientes con concentraciones objetivo estables de tacrólimus. Bloqueadores selectivos de la coestimulación de linfocitos T • El belatacept es una proteína de fusión que actúa como un bloqueador selectivo de la coesti- mulación de linfocitos T al unirse a los receptores CD80 y CD86 de las células presentadoras de antígenos (CPA) e impide la interacción mediada por CD28 entre las CPA y los linfoci- tos T que se requiere para la activación de estos últimos. • Este fármaco solo debe utilizarse en pacientes adultos con trasplante renal que sean seropositi- vos al virus de Epstein-Barr (VEB), pues el riesgo de ELP aumenta en pacientes seronegativos al VEB que reciben belatacept. 2 • La prescripción del belatacept se realiza en dos fases, una inicial y otra de mantenimiento, y se dosifica de la siguiente manera: ○ Fase inicial. 10 mg/kg en el primer y el quinto días, seguidos de 10 mg/kg al final de la segunda, la cuarta y la decimosegunda semanas posteriores al trasplante. 3 ○ Fase de mantenimiento. 5 mg/kg cada 4 semanas; iniciar al final de la decimosexta semana. • Los efectos secundarios incluyen infecciones víricas y ELP. Inhibidores de la diana en mamíferos de la rapamicina • El sirólimus y everólimus son mTORi. • Inhiben la proliferación de los linfocitos T mediada por citocinas y factores de crecimiento. • Los efectos adversos incluyen potenciación de la nefrotoxicidad inducida por dosis están- dar de los ICN, hipertrigliceridemia, hiperlipidemia, anemia, trombocitopenia, leucopenia, cicatrización deficiente de heridas, proteinuria, neumonía intersticial, úlceras bucales, acné, derrames pericárdico y pleural (infrecuente). 4 • Los efectos secundarios del everólimus y el sirólimus son similares. • El sirólimus generalmente se dosifica en 2-4 mg al día y se ajusta hasta obtener concentracio- nes mínimas objetivo de entre 5 y 10 ng/mL. • El everólimus se inicia con 1 mg dos veces al día o 0.75 mg dos veces al día si el paciente tam- bién toma ciclosporina; se titula a concentraciones objetivo de 5-10 ng/mL en pacientes que no reciben ICN o de 3-8 ng/mL en pacientes con ICN. Antimetabolitos • Incluyen la azatioprina, el micofenolato de mofetilo (MMF) y el ácido micofenólico (AMF).

318 Parte IX Trasplante renal • La azatioprina se convierte en 6-mercaptopurina, que funciona como un análogo de purina. • El metabolito activo del MMF, el AMF, inhibe la síntesis de purinas. • Ambos fármacos inhiben la replicación génica y la proliferación de linfocitos. • La azatioprina se prescribe en dosis de 1-2 mg/kg/día. Los efectos secundarios incluyen mielo- supresión (en particular con el uso concomitante de alopurinol), neoplasias y hepatotoxicidad (poco frecuente). • Por lo regular, el MMF se indica a dosis de 500-1000 mg dos veces al día; el AMF, a dosis de 360-720 mg dos veces al día. La vigilancia de sus concentraciones en sangre no es necesaria. • Los efectos adversos importantes incluyen diarrea, náuseas, reflujo gastroesofágico, mielosu- presión y aumento del riesgo de infección por citomegalovirus (CMV). Prevención de infecciones • Inmunizaciones. Se deben administrar las vacunas contra el neumococo, la hepatitis B y la varicela (en caso de seronegatividad) antes del trasplante. Las vacunas de virus vivos atenuados deben evitarse después del trasplante. Se recomienda la aplicación anual de la vacuna inacti- vada contra la influenza; en el capítulo 26 se ofrecen más detalles sobre las vacunas. • La profilaxis se administra según el protocolo de cada centro al momento del trasplante y en caso de aumento de la inmunosupresión (p. ej., tratamiento de rechazo). • La trimetoprima con sulfametoxazol previene las infecciones por Pneumocystis jiroveci y de vías urinarias. Las pautas más recientes recomiendan continuar la profilaxis durante 6-12 meses después del trasplante o el tratamiento de rechazo. • En los pacientes con alergia a las sulfamidas, es posible usar pentamidina, atovacuona o dapsona para la prevención de infecciones por P. jiroveci . Las recomendaciones de las guías no establecen alternativas específicas para la profilaxis de las infecciones de vías urinarias. • El valganciclovir previene la infección por CMV y se administra a los receptores y donantes seropositivos antes del trasplante. • El valganciclovir se prefiere debido a su biodisponibilidad oral y se recomienda durante 3-6 meses dependiendo del estado serológico del donante o receptor. • La candidosis bucofaríngea se previene con fluconazol, clotrimazol o suspensión de nistatina. Farmacología e interacciones farmacológicas • Se debe solicitar a los pacientes que notifiquen a su centro de trasplante cualquier cambio en los medicamentos que haya sido realizado por otros médicos para garantizar la ausencia de interacciones farmacológicas o efectos sobre la concentración de los fármacos inmunosupre- sores (tabla 28-2). • Las siguientes son interacciones frecuentes, pero no representan la lista completa. Un farma- céutico de trasplantes es un recurso invaluable para la instrucción del paciente, la dosificación adecuada de medicamentos y la evaluación de los perfiles de seguridad. • Tanto los ICN como los mTORi son metabolizados por los sistemas de enzimas microsó- micas del citocromo P-450 3A, por lo que existen múltiples interacciones farmacológicas potenciales que suponen un riesgo de toxicidad farmacológica o rechazo para los pacientes. ○ Fármacos que aumentan las concentraciones. Diltiazem, verapamilo, nicardipino, anti- micóticos azólicos, eritromicina, claritromicina. ○ Fármacos que disminuyen las concentraciones. Rifampicina, rifabutina, antiepilépticos (p. ej., fenitoína, barbitúricos, carbamazepina), hierba de San Juan. • Los ICN aumentan la nefrotoxicidad de la anfotericina, los aminoglucósidos y los antiinfla- matorios no esteroideos; además, potencian los efectos hemodinámicos de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y los antagonistas de los receptores de angiotensina (ARA). • El uso de ciclosporina con inhibidores de la HMG-CoA-reductasa (3-hidroxi-3-metil-glutaril- CoA reductasa) y derivados de los ácidos fíbrico y nicotínico aumenta el riesgo de miopatía. • Si se inicia febuxostat o alopurinol, la dosis de azatioprina debe reducirse un 25-50% o se debe evitar completamente el alopurinol. Debido a que estos medicamentos evitan el metabolismo de la azatioprina al inhibir la xantina-oxidasa, el riesgo de mielosupresión es significativo.

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Capítulo 28 Tratamiento del paciente con trasplante renal

TABLA 28-2 EFECTOS ADVERSOS DE LA INMUNOSUPRESIÓN DE MANTENIMIENTO Ciclosporina Tacrólimus Belatacept mTORi MMF/MFS Azatioprina Esteroide Hipertensión +++ +++ ∅ ∅ ∅ ∅ ++ Hiperglucemia + ++ ∅ ∅ ∅ ∅ +++ Insuficiencia renal +++ ++ ∅ ∅ ∅ ∅ ∅ Hiperlipidemia ++ + ∅ +++ ∅ ∅ ++ Pancitopenia ∅ ∅ ∅ ++ + +++ ∅ Toxicidad gastrointestinal ∅ + ∅ + ++ + ∅ MFS , micofenolato de sodio; MMF , micofenolato de mofetilo; mTORi , inhibidores de la diana en mamíferos de la rapamicina; +++ , grave; ++ , moderado; + , leve; ∅ , ninguno.

320 Parte IX Trasplante renal

RESULTADOS PARA E L RECEP TOR DE TRASP L ANT E

• La principal causa de pérdida del injerto es la muerte del paciente con injerto funcional. • Los efectos inmunosupresores contribuyen a la mortalidad posterior al trasplante, inclui- dos los factores de riesgo cardiovascular y cerebrovascular, cáncer e infección. • La enfermedad cardiovascular es la causa más frecuente de muerte en pacientes con aloin- jerto funcional. • La enfermedad arterial coronaria, la insuficiencia cardíaca congestiva y la hipertrofia del ven- trículo izquierdo son más habituales en los pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (ERET) y en los trasplantados debido a los factores de riesgo tradicionales (p. ej., edad, sexo, diabetes, hipertensión, dislipidemia y hábito tabáquico) y los factores de riesgo no tradicio- nales (p. ej., duración de la diálisis, proteinuria, inflamación, calcificación vascular, alteración de los tiempos de coagulación). • Afecta al 60-80% de los receptores de trasplante renal. • A menudo, la etiología es multifactorial y comprende el uso de ciertos medicamentos (ICN, esteroides, entre otros), el rechazo u otras causas de disfunción aguda o crónica del injerto, la estenosis de la arteria renal en el riñón trasplantado y el síndrome de apnea obstructiva del sueño (SAOS). • El objetivo del tratamiento es alcanzar una presión arterial menor de 130/80 mm Hg. 5 • Los bloqueadores de los canales de calcio dihidropiridínicos (p. ej., amlodipino, nifedipino) se consideran medicamentos de primera línea para el tratamiento de la hipertensión pos- trasplante. Se ha postulado que tienen efectos protectores contra la vasoconstricción renal mediada por los ICN. • Las consideraciones específicas del trasplante influyen en la elección de los fármacos antihi- pertensivos. • Los IECA y los ARA se asocian con anemia e hipercalemia; por lo regular, se evitan en el período perioperatorio inmediato debido a sus efectos hemodinámicos, aunque pueden ser nefroprotectores a largo plazo. 6 • El verapamilo y el diltiazem aumentan la concentración de los ICN, por lo que se prefieren los bloqueadores de los canales de calcio dihidropiridínicos (p. ej., amlodipino) como alternativa. • Por lo regular, se evita el uso de diuréticos como fármacos de primera línea para tratar la hipertensión debido al riesgo de hipovolemia. Hiperlipidemia • Ocurre en más de la mitad de los receptores de trasplante renal. • Las causas incluyen disfunción renal inducida por medicamentos (mTORi > corticoesteroides > ICN; también tiazidas), proteinuria, obesidad, diabetes y factores genéticos. • Es fundamental controlar la hiperlipidemia con los medicamentos apropiados. • Existen ciertas preocupaciones farmacológicas con respecto al uso de estatinas y fibratos, pues el riesgo de miopatía aumenta con la combinación de ciclosporina más un inhibidor de la HMG-CoA-reductasa, derivados del ácido fíbrico o del ácido nicotínico. • Los efectos adversos de los medicamentos y las alteraciones en las pruebas de laboratorio deben vigilarse con cuidado. • Los fármacos secuestrantes de ácidos biliares pueden disminuir la absorción de los medica- mentos inmunosupresores. H I PERT ENS I ÓN COMP L I CAC I ONES ENDOCR I NAS Y ME TABÓL I CAS

Capítulo 28 Tratamiento del paciente con trasplante renal

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Diabetes mellitus postrasplante • Alrededor del 30-40% de los pacientes cuentan con diagnóstico de diabetes previo al trasplante. • Cerca del 25% de los pacientes trasplantados desarrollan DMPT a los 3 años del trasplante. • No es posible establecer el diagnóstico sino hasta después de 45 días postrasplante. 7 • Debido a los efectos tempranos de la intolerancia a la glucosa posprandial, la glucosa sérica en ayuno puede ser insuficiente para detectar la DMPT, por lo que se deben utilizar métodos alternativos de detección precoz. • Los corticoesteroides y la disminución de la semivida de las insulinas endógena y exógena debida a la recuperación de la función renal pueden agravar la hiperglucemia tras el trasplante. • Los factores de riesgo para DMPT incluyen edad, obesidad, aumento de peso postrasplante, ori- gen afroamericano o hispano, uso de ICN, infección por virus de hepatitis C y sexo masculino. 8 • Los criterios diagnósticos de la DMPT son controvertidos, pero se recomienda utilizar las guías actuales de la American Diabetes Association. 9 Obesidad • El aumento del índice de masa corporal (IMC) promedio en los candidatos a trasplante y en la población general ha llevado a la mayoría de los centros a modificar el límite de elegibilidad de IMC de 35 kg/m 2 a 40 kg/m 2 . • A pesar de que la mortalidad de los pacientes con obesidad disminuye después del trasplante en comparación con la de aquellos que permanecen en diálisis, la obesidad aumenta el riesgo de retraso en la función del injerto, pérdida del injerto, cicatrización prolongada de la herida y complicaciones infecciosas. • El tratamiento incluye la modificación de la dieta, asesoramiento sobre ejercicio y estilo de vida y la consideración de cirugía bariátrica. • No se han demostrado variaciones significativas entre el retiro y la continuación de esteroides con respecto al aumento de peso postrasplante, lo que enfatiza la importancia de las modifi- caciones en el estilo de vida. Enfermedad ósea • A diferencia de la población general, la enfermedad ósea en la ERET es multifactorial. • Las causas incluyen la osteítis fibrosa relacionada con hiperparatiroidismo secundario, la enfermedad ósea adinámica (disminución de la remodelación), las artropatías asociadas con microglobulina β 2 y, con menor frecuencia, la osteomalacia relacionada con aluminio. • Estas entidades suelen agravarse debido a la pérdida ósea y la osteoporosis que ocasiona el uso de corticoesteroides antes y después del trasplante. • Los bisfosfonatos pueden empeorar la enfermedad ósea adinámica. Por lo tanto, el uso ruti- nario de la densitometría ósea y los bisfosfonatos es debatible en los receptores de trasplante. • Actualmente, se recomiendan la vigilancia del hiperparatiroidismo después del trasplante, la corrección de la deficiencia de vitamina D y la paratiroidectomía en los pacientes con hiper- calcemia persistente e hiperparatiroidismo secundario posterior al trasplante.

COMP L I CAC I ONES HEMÁ T I CAS

Anemia • La anemia es relativamente frecuente y multifactorial. • Puede ser causada por pérdida de sangre perioperatoria o de otras fuentes o deficiencia de hierro, vitamina B 12 o folato. • La disfunción renal del aloinjerto y algunos fármacos, como los IECA, ARA y mTORi, dis- minuyen la producción renal de eritropoyetina. • La anemia hemolítica puede ser consecuencia de una microangiopatía trombótica recurrente, de nueva aparición o inducida por fármacos.

322 Parte IX Trasplante renal • La infección por parvovirus debe considerarse en casos de anemia refractaria y puede respon- der a la terapia con infusión de inmunoglobulina intravenosa. Eritrocitosis postrasplante • La eritrocitosis postrasplante se define por un hematócrito mayor de l 50-52% y ocurre en el 10-20% de los receptores de trasplante renal. • Se deben descartar las causas secundarias como estenosis de la arteria renal del riñón tras- plantado, hábito tabáquico, carcinoma de células renales, hepatocarcinoma, cáncer de mama, poliquistosis renal nativa y uso inapropiado de eritropoyetina. • Un hematócrito mayor del 55% requiere de tratamiento para evitar las complicaciones trombóticas. • El tratamiento con IECA es eficaz si el paciente lo tolera. 10 • Los casos refractarios o los pacientes con intolerancia a los IECA o los ARA pueden requerir flebotomía y envío al servicio de hematología. • El cáncer postrasplante puede ser recurrente, primario o transmitido por el donante (inusual). • La inmunosupresión inhibe la función del sistema inmunitario, causa daño directo al ADN y promueve la oncogénesis vírica. • Dado que la mayoría de los pacientes tienen antecedentes de exposición a inmunosupresores pre- via al trasplante, se debe considerar la exposición prolongada en la evaluación del riesgo de cáncer. • Los virus asociados con cáncer más importantes incluyen los virus de la hepatitis B y C (carcinoma hepatocelular), el VEB (ELP), el herpesvirus humano 8 (sarcoma de Kaposi) y el virus del papiloma humano (cánceres de células escamosas, vulva, vagina y cuello uterino). • El riesgo general de cáncer es 3-4 veces mayor que el de la población general de la misma edad. • El riesgo es mayor para los cánceres de piel y labio no melanoma, ELP, sarcoma de Kaposi, carcinoma de células renales y cánceres de vejiga, cervicouterino, vulvar, perineal, anogenital y hepático. • Los pacientes con nefropatías tóxicas u obstructivas tienen mayor riesgo de cáncer renal y cáncer de vejiga. • La ELP representa una quinta parte de los cánceres que se diagnostican después del trasplante, con una incidencia del 1-2%. ○ El desarrollo de ELP se asocia con el uso de terapia antilinfocítica de inducción o rechazo. ○ La mayoría de las ELP son linfomas no hodgkinianos derivados de la proliferación de linfocitos B inducida por el VEB. 11 ○ Las opciones de tratamiento incluyen la disminución de la dosis de fármacos inmuno- supresores y, posiblemente, quimioterapia. El rituximab se utiliza en el tratamiento de la ELP CD20 + . • La detección precoz para cánceres de mama, cuello uterino, próstata y colon se realiza de acuerdo con las guías de detección oportuna para la población general. • Se recomienda la evaluación anual por un dermatólogo y el uso de protector solar para todos los receptores. • Otras pruebas de cribado son específicas en cada paciente, por ejemplo, la determinación de alfafetoproteína (AFP) y la ecografía hepática en receptores positivos para infección por virus de la hepatitis C para la detección de carcinoma hepatocelular. • Los carcinomas potencialmente mortales pueden justificar la disminución significativa o el retiro de la inmunosupresión. CÁNCER

EMBARA ZO

• Las mujeres receptoras de trasplantes en edad fértil deben ser informadas sobre el aumento de la fertilidad y la probabilidad de embarazo después de un trasplante exitoso, con el fin de ini- ciar métodos anticonceptivos si se desea y proporcionar asesoramiento sobre medicamentos.

Capítulo 28 Tratamiento del paciente con trasplante renal 323 • Hay mejores resultados si el embarazo se produce 12-24 meses después del trasplante exitoso en una receptora con creatinina sérica menor de 1.5-2 mg/dL, con proteinuria incipiente, sin antecedentes de rechazo, con tratamiento antihipertensivo mínimo o nulo, con comorbilida- des mínimas y con asesoramiento adecuado sobre medicamentos antes de la concepción. 12 • La práctica de la inmunosupresión en el embarazo surgió de la experiencia clínica. • Todos los fármacos inmunosupresores pertenecen a la clase C (no puede descartarse el riesgo) o D (evidencia positiva de riesgo) de seguridad en el embarazo de la Food and Drug Admin- istration, respaldada tanto por pruebas en humanos como en animales. • Sin embargo, se ha demostrado con claridad la teratogenicidad de MMF/AMF, que producen malformaciones estructurales faciales y del oído, por lo cual debe sustituirse por azatioprina. • Los mTORi se evitan debido a la embriotoxicidad y fetotoxicidad en modelos animales. La prednisona, los ICN y la azatioprina pueden prescribirse durante el embarazo. • Las concentraciones de los ICN pueden caer durante el embarazo debido al aumento del volumen sanguíneo materno; por esta razón, las cantidades del fármaco deben permanecer vigiladas para evitar que sobrevenga el rechazo. • Las complicaciones más frecuentes son la preeclampsia, el parto prematuro y los recién naci- dos pequeños para la edad gestacional. Las infecciones de vías urinarias, que se presentan a menudo en las receptoras de trasplante, deben tratarse con prontitud y su eliminación requiere confirmación mediante urocultivo. 1. Bunnapradist S, Ciechanowski K, West-Thielke P, et al. Conversion from twice-daily tacrolimus to once-daily extended release tacrolimus (LCPT): the phase III randomized MELT trial. Am J Transplant. 2013;13:760-769. 2. Sam T, Gabardi S, Tichy EM. Risk evaluation and mitigation strategies: a focus on belatacept. Prog Transplant. 2013;23:64-70. 3. Vincenti F, Rostaing L, Grinyo J, et al. Belatacept and long-term outcomes in kidney transplan- tation. N Engl J Med. 2016;374:333-343. 4. Pascual J, Chadban S, Tedesco H, et al. Efficacy and safety of everolimus with reduced-dose calci- neurin inhibitor in de novo kidney transplant recipients: results from the TRANSFORM Study. Transplantation . 2018;102:S367. 5. KDIGO clinical practice guideline for the management of blood pressure in chronic kidney disease. Kidney Int Suppl. 2012;9:370-371. 6. Cross NB, Webster AC, Masson P, et al. Antihypertensive treatment for kidney transplant recipi- ents. Cochrane Database Syst Rev. 2009;(3):CD003598. 7. Sharif A, Hecking M, de Vries AP, et al. Proceedings from an international consensus meeting on posttransplantation diabetes mellitus: recommendations and future directions. Am J Transplant. 2014;14:1992-2000. 8. Wissing KM, De Meyer V, Pipeleers L. Balancing immunosuppressive efficacy and prevention of posttransplant diabetes—a question of timing and patient selection. Kidney Int Rep. 2018;3:1249- 1252. 9. American Diabetes Association. 2. Classification and diagnosis of diabetes: Standards of Medical Care in Diabetes—2019. Diabetes Care. 2019;42:S13-S28. 10. Hiremath S, Fergusson D, Doucette S, et al. Renin angiotensin system blockade in kidney trans- plantation: a systematic review of the evidence. Am J Transplant. 2007;7:2350-2360. 11. Dierickx D, Habermann TM. Post-transplantation lymphoproliferative disorders in adults. N Engl J Med. 2018;378:549-562. 12. McKay DB, Josephson MA, Armenti VT, et al. Reproduction and transplantation: report on the AST Consensus Conference on reproductive issues and transplantation. Am J Transplant. 2005;5:1592-1599. RE F ERENC I AS