Higgins. Neurociencia en Psiquiatría 3ed

PSIQUIATRÍA EN Fisiopatología del comportamiento y las enfermedades mentales 3 . ª ED I C I ÓN NEUROCIENCIA

EDMUND S . H I GG I NS MARK S . GEORGE AMPLE

Neurociencia en psiquiatría Fisiopatología del comportamiento y las enfermedades mentales AMPLE A L

Neurociencia en psiquiatría Fisiopatología del comportamiento y las enfermedades mentales

Tercera Fdición

Edmund S. Higgins, MD Clinical Associate Professor of Psychiatry and Family Medicine Medical University of South Carolina Charleston, South Carolina

Mark S. George, MD Distinguished Professor of Psychiatry, Radiology, and Neurosciences Layton McCurdy Endowed Chair Director, Brain Stimulation Laboratory (BSL) Editor-in-Chief, Brain Stimulation Medical University of South Carolina Charleston, South Carolina AMPLE

Av. Carrilet, 3, 9.ª planta, Edificio D Ciutat de la Justícia 08902 L’Hospitalet de Llobregat

Barcelona (España) Tel.: 93 344 47 18 Fax: 93 344 47 16 Correo electrónico: consultas@wolterskluwer.com

Revisión Científica: Dr. Manuel Leonardo Ruiz Flores Médico Cirujano, Facultad Mexicana de Medicina, Universidad La Salle Especialidad en Psiquiatría, Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía, UNAM Alta especialidad en Neuropsiquiatría, Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía, UNAM Dra. Yvonne G. Flores Medina Servicio de Rehabilitación, Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz Doctorado en Psicología, Neurociencias de la Conducta UNAM Sistema Nacional de Investigadores CONACYT

Traducción: Bernando Rivera Muñoz

Dirección editorial: Carlos Mendoza Editor de desarrollo: María Teresa Zapata Gerente de mercadotecnia: Simon Kears Cuidado de la edición: M&N Medical Solutrad, S.A. de C.V. Maquetación: M&N Medical Solutrad, S.A. de C.V. Adaptación de portada: Jesús Esteban Mendoza Impresión: R.R. Donnelley-Shenzhen / Impreso en China

Se han adoptado las medidas oportunas para confirmar la exactitud de la información presentada y describir la práctica más aceptada. No obstante, los autores, los redactores y el editor no son responsables de los errores u omisiones del texto ni de las consecuencias que se deriven de la aplicación de la información que incluye, y no dan ninguna garantía, explícita o implícita, sobre la actualidad, integridad o exactitud del contenido de la publicación. Esta publicación contiene información general relacionada con tratamientos y asistencia médica que no debería utilizarse en pacientes individuales sin antes contar con el consejo de un profesional médico, ya que los tratamientos clínicos que se describen no pueden considerarse recomendaciones absolutas y universales. El editor ha hecho todo lo posible para confirmar y respetar la procedencia del material que se reproduce en este libro y su copyright. En caso de error u omisión, se enmendará en cuanto sea posible. Algunos fármacos y productos sanitarios que se presentan en esta publicación sólo tienen la aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) para uso limitado al ámbito experimental. Compete al profesional sanitario averiguar la situación de cada fármaco o producto sanitario que pretenda utilizar en su práctica clínica, por lo que aconsejamos consultar con las autoridades sanitarias competentes. Derecho a la propiedad intelectual (C. P. Art. 270) Se considera delito reproducir, plagiar, distribuir o comunicar públicamente, en todo o en parte, con ánimo de lucro y en perjuicio de terceros, una obra literaria, artística o científica, o su transformación, interpretación o ejecución artística fijada en cualquier tipo de soporte o comunicada a través de cualquier medio, sin la autorización de los titulares de los correspondientes derechos de propiedad intelectual o de sus cesionarios. Two Commerce Square 2001 Market Street Philadelphia, PA 19103 ISBN de la edición original: / 9781496372000 AMPLE Reservados todos los derechos. Copyright de la edición en español © 2020 Wolters Kluwer ISBN de la edición en español: 978-84-17949-21-1 Depósito legal: M-37505-2019 Edición en español de la obra original en lengua inglesa The neuroscience of clinical psychiatry: the pathophysiology of behavior and mental illness, 3ed., por Edmund S. Higgins, publicada por Wolters Kluwer. Copyright © 2019 Wolters Kluwer.

A mis dos hijos, quienes me ayudaron con las ilustraciones las mañanas de los martes en cafeterías locales mientras esperaban el comienzo de las clases. —ESH A mis muchos mentores —cuatro formalmente designados en becas de investigación, muchos otros que simplemente han ayudado y enseñado

a lo largo del camino— y a los estudiantes y pacientes que también me han enseñado tanto. ¡Que todos seamos estudiantes toda la vida! —MSG AMPLE

Prefacio

La neurociencia es la ciencia básica de la psiquiatría. La neurociencia describe los mecanismos cerebrales que • recopilan información a partir del mundo externo e interno,

• analizan la información, y • ejecutan la mejor respuesta. Los trastornos psiquiátricos son el resultado de problemas con estos mecanismos.

La cada vez mayor accesibilidad al funcionamiento del cerebro durante los últimos 30 años ha dado lugar a una explosión de información acerca de neurociencia. Diferentes líneas de investigación, como estudios de imágenes del cerebro y estudios en animales, junto con análisis post mortem más tradicional, estudios de efectos de medicación, así como estudios genéticos, han transformado la manera en que concebimos la conducta normal y anormal. Fragmentos de la literatura de neurociencia se han ¯ltrado hasta el médico en ejercicio, pero una compren- sión integral del campo es casi inaccesible para todos, excepto para los autodidactas más dedicados. La jerga es extraña y es difícil dominarla. Los tratados estándar son muy grandes y tienen contribuciones de múltiples autores, de modo que es casi imposible leerlos desde la portada hasta la cuarta de forros. La importancia para el ejercicio de la psiquiatría a veces es difícil de apreciar. Esperamos que este libro proporcione una manera para que los residentes y los médicos en ejercicio obtengan una apreciación exhaustiva de los mecanismos dentro del cerebro que están estimulando (o dejando de estimular) a sus pacientes. También abrigamos la esperanza de que el lector tenga respuestas más exactas para el paciente que pregunta: “¿qué está causando mi problema?”. De igual modo, la intención de este libro es que el lector esté mejor preparado para las preguntas de neurociencia cada vez más difíciles que aparecen en las pruebas de certi¯cación del consejo. Si hemos aprendido algo a partir de nuestros estudios sobre el cerebro es que ¡APRENDER ES TRABAJAR! El cerebro aumenta su metabolismo cuando está llevando a cabo tareas académicas. El proceso de enfocar la atención, comprender los conceptos y almacenar la nueva información requiere energía. No hay aprendizaje pasivo. En consecuencia, cuando el aprendizaje es interesante y relevante, requiere menos energía. Hemos hecho todo lo posible por hacer que este material sea atractivo y de fácil lectura. Se han incorporado fotografías, dibujos y grá¯cos para permitir al lector aprender los conceptos con rapidez y e¯ciencia. Se hizo todo lo posible por mantener el material breve y conciso, aunque no demasiado simple. Por último, creemos que la información que es importante para el lector es más fácil de retener, de modo que constantemente hemos dirigido el enfoque de regreso a la práctica de la psiquiatría. Nuestro libro se dirige a tres audiencias. En primer lugar, es para quienes están en capacitación: psiquiatras, psicólogos, consejeros y médicos a¯nes. Un segundo objetivo son los residentes de psiquiatría que necesitan comprender los temas en preparación para sus exámenes de certi¯cación. Por último, es para el médico en ejer- cicio que se formó antes de la revolución en neurociencia, y que desea estar más actualizado y familiarizado con este campo. Esperamos que el lector tenga una comprensión exhaustiva —de la A a la Z— de los temas importantes en neurociencia y que de ahora en adelante comprenda de una mejor manera la investigación futura en este campo. Edmund S. Higgins, MD Mark S. George, MD AMPLE

vi

Agradecimientos

Los autores deseamos agradecer a las personas que mencionamos a continuación por su ayuda con este manus- crito: Sherri A. Brown por su asistencia con las ilustraciones; Pamela J. Wright-Etter, MD y Robert J. Malcolm Jr, MD, quienes revisaron capítulos individuales, y Laura G. Hancock, DO y L. William Mulbry, MD, residentes que revisaron todo el libro. También deseamos agradecer a todos los lectores que señalaron los errores tipográ- ¯cos en la primera edición. Las ¯guras 3-5 a 3-7 y 22-2, y el delfín en el capítulo 15, Sueño, fueron dibujadas por Fess Higgins. Para la tercera edición nos gustaría agradecer a Eric Brueckner, DO y Edward M. Kantor, MD por facilitar una revisión del libro por los residentes de cuarto año de la Medical University of South Carolina (MUSC) —y por toda la valiosa retroalimentación que ofrecieron. AMPLE

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Acerca de los autores

Edmund S. Higgins, MD Edmund S. Higgins, MD, es un Clinical Associate Professor de Psiquiatría y Medicina Familiar en la Medical University of South Carolina (MUSC). Recibió su título de médico en la Case Western Reserve University School of Medicine. Completó residencias en práctica familiar y psiquiatría en la MUSC. En la actualidad brinda atención psiquiátrica para el South Carolina Department of Corrections y tiene un pequeño consultorio privado de psiquiatría. Vive en Sullivan’s Island, SC. Mark S. George, MD es un Distinguished Professor de Psiquiatría, Radiología y Neurociencias, así como Director de la Brain Stimulation Division, Psychiatry en el Medical University of South Carolina (MUSC), Charleston. También ocupa la Layton McCurdy Endowed Chair in Psychiatry, y fue el director ori- ginal del Center for Advanced Imaging Research en la MUSC. Recibió su título de médico y completó residencias dobles en la MUSC tanto en neurología como en psiquiatría, y está certi¯cado por el consejo en ambas áreas. Después de ser becario en Londres y de trabajar cuatro años en el National Institute of Mental Health, volvió a Charleston donde ha llevado a cabo investigación pionera con estudios de imáge- nes funcionales del cerebro, estimulación magnética transcraneal y estimulación del nervio vago, así como otras formas de estimulación del cerebro. Es miembro de varios consejos de revisión editorial, ha publicado más de 500 artículos cientí¯cos o capítulos de libros, y ha escrito o editado seis libros. Ha sido el editor en jefe durante la década pasada, desde que empezó, de la revista publicada por Elsevier Brain Stimulation . También reside en Sullivan’s Island, SC. Mark S. George, MD AMPLE

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Contenido

SECCIÓN I El modelo de neurociencia 1 Introducción

2

2 Neuroanatomía 3 Células y circuitos 4 Neurotransmisores

15 29 41 53 64

5 Receptores y señalización del núcleo

6 Genética y epigenética

SECCIÓN II Moduladores 7 Hormonas y el cerebro

79 92

8 Plasticidad y desarrollo en el adulto

9 Inmunidad e inflamación 261 AMPLE 108 122 10 El cerebro eléctrico SECCIÓN III Conductas 11 Dolor 133 148 164 177 191 207 222 237 249 12 Placer 13 Apetito 14 Ira y agresión 15 Sueño 16 Sexo y cerebro 17 Apego social 18 Memoria 19 Inteligencia 20 Atención

ix

x

Contenido

SECCIÓN IV Trastornos 21 Depresión

274 288 302 316

22 Ansiedad

23 Esquizofrenia

24 Enfermedad de Alzheimer

Bibliografía

328

Respuestas a las preguntas al final de capítulos

346

Índice alfabético de materias

348

AMPLE PLE

I

SECCIÓN

El modelo de neurociencia AMPLE

1

1

CAPÍTULO

Introducción

PERSPECTIVA GENERAL El cerebro no siempre ha sido de gran interés para la humanidad. Las culturas más antiguas no considera- ban que el cerebro fuera un órgano importante. Ni en la Biblia ni en el Talmud se mencionan enfermedades relacionadas con el sistema nervioso central (SNC). Los egipcios embalsamaban cuidadosamente el híga- do y el corazón, pero no consideraban que el cerebro fuera útil; en realidad lo extraían y lo desechaban. (Si en verdad hay una vida después de la muerte egip- cia, esos pobres faraones están pasando la eternidad sin un cerebro). Ahora estamos en la Edad neurocén- trica ( Neurocentric Age ) y el cerebro se considera el órgano más complejo del universo. George H. W. Bush, el expresidente de Estados Unidos, dedicó una década entera al estudio del cerebro. No se ve que el tracto gastrointestinal atraiga ese tipo de atención. Se ha recorrido un largo camino. El propósito de este libro es llevar al lector una revi- sión actualizada de cómo el cerebro realiza todas las cosas asombrosas que ahora se reconoce que es capaz de hacer. La mejor manera de leer este libro es de prin- cipio a Šn, lo que debiera dar al lector una comprensión exhaustiva, pero fácil de digerir, de los mecanismos de la conducta normal y de la enfermedad mental. Antes de comenzar se revisarán algunos principios o temas básicos que aparecen en este libro. Herencia Desde hace mucho tiempo se ha reconocido que la enfermedad mental afecta a varios miembros de fami- lias. En 1651, en La anatomía de la melancolía (The Anatomy of Melancholy) , Robert Burton resumió de manera sucinta este concepto, al menos para el alco- holismo, cuando escribió: “Un borracho engendra a otro”. El avance rápido hasta el siglo XX y estudios de familias a profundidad proporcionan hallazgos similares, aunque menos coloridos. Por ejemplo, con la esquizofrenia, si un miembro de una familia tie- ne la enfermedad, la probabilidad de que un pariente también la presente aumenta cuanto más cercano es Bouchard y otros han tratado de descifrar la naturaleza y la crianza al analizar características de personalidad en gemelos monocigóticos (idénticos) y dicigóticos (fraternos) —criados juntos y criados separados—. Al usar pruebas de personalidad para evaluar los cinco principales rasgos de la persona- lidad, encontraron más correlaciones para gemelos monocigóticos en comparación con dicigóticos, independientemente de si fueron criados juntos o separados (tabla 1-1). En otras palabras, los gemelos monocigóticos criados separados compartieron más características de la personalidad que los dicigóticos AMPLE su parentesco. La variable determinante parece ser el porcentaje de ADN compartido (Šgura 1-1). La domesticación de animales brinda otro ejemplo del control genético de la conducta. Charles Darwin, sin conocimiento alguno de los genes, creía que el tem- peramento de los animales domésticos era hereditario. Dmitry Belyaev, un genetista ruso, validó esto con su famoso experimento en zorros de granja en Siberia. Belyaev domesticó zorros salvajes simplemente al seleccionar y criar los animales más dóciles; comenzó con 130 zorros salvajes y usó una prueba sencilla de mansedumbre pidiendo a algunas personas que se acercaran a los zorros enjaulados, después se propi- ciaba el apareamiento de los animales más tolerantes. El proceso se repitió con la descendencia, cada vez buscando que se aparearan los animales más dóciles de la camada. En el transcurso de 20 años los zorros estaban domesticados y en un lapso de 40 años los descendientes de los zorros salvajes eran literalmente mascotas domésticas. Despierta interés que el cerebro de los zorros domesticados produjo menos corticoste- roides (las hormonas de estrés) y una concentración más alta de serotonina que el de los zorros salvajes. Es un poco perturbador aceptar que la personali- dad del humano, al parecer moldeada por los acon- tecimientos de la vida, en realidad está conectada con los genes. La excentricidad, la tacañería, el gre- garismo, la puntillosidad y demás, son más un pro- ducto de los genes que del ambiente. Sin embargo, ¿qué rol desempeña el ambiente en el desarrollo de la personalidad?

2

3

● Introducción

CAPÍTULO 1

50

Gemelos idénticos

40

30

20

Gemelos fraternos

Población general

Hermanos

10

Nietos

Primos hermanos

0

100%

50%

25%

17.5%

criados en el mismo hogar. Bouchard concluyó que la herencia ejerce una fuerte in£uencia sobre los rasgos de la personalidad y que el ambiente sólo los afecta de manera modesta. (Lamentablemente, la prensa no cientíŠca resumió esta investigación como “Los padres no importan”). En la Šgura 1-2 se muestra un ejemplo notorio de gemelos idénticos separados al nacer (a los cinco días de edad) y criados en hogares diferentes; uno en Brooklyn y el otro en Nueva Jersey. No se volvieron a ver sino hasta que tenían 31 años de edad; ambos eran bomberos, solteros, llevaban bigote y usaban anteojos con armazón metálico. No sólo tenían los mismos modales, sino que también se reían de los mis- mos chistes y les gustaban pasatiempos idénticos. Esto a pesar de que estuvieron expuestos a in£uencias ambientales completamente diferentes a lo largo de sus vidas. La individualidad de una persona —quién es, cómo socializa, qué le gusta, incluso sus creencias religiosas— probablemente está más in£uida por el cerebro con el cual se nace que por las experiencias que se tienen a lo largo del camino. Una advertencia: aun cuando hay aproxima- damente una coincidencia de 50% entre gemelos monocigóticos para rasgos de la personalidad y esquizofrenia, el otro 50% no está sincronizado; esto a pesar de que comparten el mismo ADN. Lo anterior también es cierto para el trastorno bipolar, el alcoho- lismo y el trastorno de pánico. Alrededor de la mitad de los gemelos monocigóticos tienen las mismas enfermedades, no así la otra mitad. No hay duda de que el cerebro está más progra- mado por los genes de una persona que lo que se Genes compartidos Riesgo durante toda la vida de presentar esquizofrenia (%) FIGURA 1-1 A medida que el perfil genético compartido con alguien que tiene esquizofrenia aumenta, también lo hace el riesgo de aparición de esquizofrenia. (Datos tomados de Gottesman II. Schizophrenia Genesis . New York: W.H. Freeman; 1991). AMPLE creía, pero eso no explica todo. Las experiencias durante la vida tienen repercusiones sobre la perso- nalidad, en particular el trauma, y en especial cuando el trauma ocurre en etapas tempranas de la vida. El desafío es desentrañar los mecanismos cerebrales que están predeterminados por la genética y comprender cómo pueden cambiar en respuesta al ambiente. El cerebro es dinámico En 1894, Santiago Ramón y Cajal, tal vez el primer neurocientíŠco, declaró en una conferencia ante la Royal Society of London que: “la capacidad de las neuronas para crecer en un adulto y su poder para crear nuevas conexiones, pueden explicar el apren- dizaje”. Esto a menudo se cita como el origen de la teoría sináptica de la memoria. Hebb, un psicólogo canadiense, escribió en 1949 una frase que se para- frasea libremente como: las neuronas que se activan juntas, se conectan entre sí. Estos hombres conjetu- raban que el cerebro debe cambiar de alguna manera para que se recuerden detalles, pero sus herramientas no eran lo bastante soŠsticadas como para identiŠcar los mecanismos. Demostrar que el cerebro adulto puede cambiar en respuesta a la experiencia (plasticidad) ha sido el descubrimiento más interesante en neurociencia. Si bien muchos individuos han estado involucrados en esta investigación, nadie ha hecho más que Eric Kandel. Kandel fue capaz de probar algo respecto a lo cual Ramón y Cajal sólo pudo especular: que el aprendizaje cambia las células del cerebro e incluso la composición química de esas células. Kandel trabajó con el caracol simple de mar Aplysia porque es capaz

4

l El modelo de neurociencia

SECCIÓN I

TABLA 1-1 Las correlaciones para cinco rasgos de personalidad en gemelos monocigóticos y dicigóticos, criados separados y juntos a

Monocigóticos

Dicigóticos

de recordar y sólo tiene alrededor de 20 000 neuronas en todo su SNC (en comparación con 100 000 millo- nes en humanos). Kandel enseñó al caracol algunas tareas simples, tipo habituación (hacer caso omiso gradualmente de un estímulo inocuo) y sensibiliza- ción (recordar un estímulo aversivo) (Šgura 1-3). Para Aplysia , la branquia con su sifón es un órgano sensitivo e importante, el cual se retira con rapidez ante cualquier signo de peligro. La habituación se induce al tocar de forma secuencial el sifón con un 0.18 a Las correlaciones medias son sorprendentemente similares al riesgo durante toda la vida de presentar esquizofrenia para gemelos idénticos (monocigóticos) y fraternos (dicigóticos) mostrados en la figura 1-1. AMPLE pincel suave; con la repetición, el caracol aprende a hacer caso omiso de los estímulos suaves. Por otro lado, la sensibilización se desencadena con una des- carga eléctrica en la cola, acoplada con el pincel suave del sifón; eso es algo para no olvidar. De hecho, después de muchas sesiones la branquia permanece retraída con gran vigor. Después de entrenar a Aplysia a habituarse o reaccionar (olvidar o recordar), Kandel y colaboradores practicaron una disección y analiza- ron los cambios en las neuronas sensoriales. Con la Monocigóticos criados separados Monocigóticos criados juntos Rasgo de la personalidad Extroversión Dicigóticos criados separados Dicigóticos criados juntos 0.41 0.49 0.54 0.24 0.57 0.45 0.54 0.48 0.54 0.39 0.43 0.48 0.0 0.19 0.19 0.29 0.11 0.11 Neurosis 0.44 0.07 0.09 0.09 0.17 Meticulosidad Simpatía Franqueza Media

5

● Introducción

CAPÍTULO 1

Elaboración del diagnóstico Otro tema en este libro comprende la diŠcultad para realizar un diagnóstico preciso. Los autores de este texto no somos los más entusiastas partidarios del Manual diagnóstico y estadístico , ahora en su quinta edición (DSM-5) o de la Clasi„cación Internacional de Enfermedades, ahora en su décima revisión (CIE- 10). Ambos sistemas de clasiŠcación se basan en síntomas, no en neuroŠsiología real; todo es autoin- formado. Por ende, es probable que los pacientes estoicos den un reporte incompleto o insuŠciente de los síntomas, en tanto que los pacientes histéricos están… bueno, por todas partes. Los primeros quizá no reciban un diagnóstico y los segundos reciben demasiados. Ninguno de ambos grupos obtiene un diagnóstico que re£eje con exactitud lo que sucede en el cerebro. Complica más la categorización basada en sín- tomas el hecho de que el cerebro sólo tiene algunas maneras de mostrar malestar: psicosis, depresión, ansiedad, conducta autista, etc.; sin embargo, pro- bablemente hay cientos de causas distintas para cualquiera de estos síntomas. La Šgura 1-5 muestra una metáfora de este concepto. Del mismo modo en que todos los acuíferos y arroyos en el Medio Oeste Šnalmente se unen en el caudaloso río Mississippi, toda la psicosis que perdura (por ejemplo) recibe el nombre de esquizofrenia, a pesar de que la causa son muchos genes y experiencias negativas diferentes.

habituación, las neuronas mostraron regresión ( no las necesita ), mientras que con la sensibilización se observó un aumento del número y el tamaño de las terminales sinápticas (Šgura 1-4). Kandel escri- bió “pudimos ver por vez primera que el número de sinapsis en el cerebro no es Šjo, ¡cambia con el apren- dizaje!”; de hecho, tal vez no haya nada más impor- tante en un cerebro que el aprendizaje y la memoria. FIGURA 1-2 Gerald Levy (izquierda) y Mark Newman (derecha) son gemelos idénticos que fueron separados al nacer, pero han hecho muchas de las mismas elecciones durante su vida. (Con autorización de The Image Works, Woodstock, New York).

A

¡Auch!

Aburrida

B FIGURA 1-3 Reflejo de retiro branquial de Aplysia: A: Aplysia desplazándose. B: Estado de reposo con la branquia expuesta. C: Retiro de la branquia ante estímulo leve del sifón. Con la exposición repetida aparecerá habituación a este estímulo. D: Un fuerte reflejo de retiro de branquia persiste cuando se aplica un estímulo fuerte en la cola. (Adaptado de Kandel ER. In Search of Memory: The Emergence of a New Science of the Mind . New York: W. W. Norton & Company; 2006). AMPLE C D Sifón Branquia Estímulo táctil débil Descarga eléctrica en la cola

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l El modelo de neurociencia

SECCIÓN I

A

Cambios durante la sinapsis en las sensaciones neuronales en Aplysia

3000 2500 2000 1500 1000 500 0

2700

1300

850

Control

Habituación

Sensibilización

B

Número de sinapsis por neurona

Neurona sensorial

Neurona motora

FIGURA 1-4 A: El número de sinapsis desde la neurona sensorial promedio hacia la neurona motora cambia con el aprendizaje. B: Una representación esquemática de cambios morfológicos en las conexiones entre neuronas sensoriales y motoras. (Adaptado de Kandel ER. In Search of Memory: The Emergence of a New Science of the Mind . New York: W.W. Norton & Company; 2006).

Niñez difícil = Genes FIGURA 1-5 Toda el agua que fluye más allá de Nueva Orleans recibe el nombre de río Mississippi, aun cuando proviene de muchos sitios diferentes. Los trastornos psiquiátricos se desarrollan a partir de fisiopatología heterogénea pero, dentro de una clase diagnóstica, se da el mismo nombre a todas las presentaciones. AMPLE Toxinas ambientales Drogas y alcohol Trauma Nueva Orleans

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● Introducción

CAPÍTULO 1

un buen ejemplo de un espectro. La prosopagnosia o “ceguera facial” es un trastorno neurológico en el cual los pacientes, que por lo demás se encuentran intelectualmente intactos, son incapaces de recono- cer caras humanas —incluso la propia—. Eso puede ser bastante problemático, por ejemplo, cuando una madre recoge al niño equivocado en la escuela. Todas las personas padecen esto hasta cierto grado, pero los pacientes con el trastorno se encuentran en un punto signiŠcativo más alto en la escala de disfunción. La prosopagnosia se describió en el siglo XIX. Lo que es nuevo es el otro extremo del espectro, lo que Russell y sus colegas denominan “superreconocedo- res: personas con extraordinaria capacidad de recono- cimiento facial” en su artículo publicado en 2009. Al parecer, en Scotland Yard se emplean superrecono- cedores para revisar videograbaciones de delitos e intentar identiŠcar al culpable. Russell y colaborado- res declararon que “estos ‘superreconocedores’ son casi tan buenos para el reconocimiento y la percep- ción de rostros como malas las personas con proso- pagnosia del desarrollo para esta tarea”. El reconocimiento facial es un buen ejemplo de una función del cerebro que ocurre a lo largo de un espectro desde “gravemente alterado” hasta “excep- cional”; la mayoría de las personas se ubica en algún punto medio. Los autores de este texto creemos que los trastornos psiquiátricos residen a lo largo de espec- tros similares, que se entienden mejor como pensa- mientos/sentimientos/conductas controlados por el cerebro; la mayoría de las personas tiene capacidad promedio y algunos individuos funcionan en uno u otro extremo. Localización de funciones Antes de la década de 1860, el cerebro se conside- raba un órgano multipropósito único, de modo muy parecido a la opinión actual del hígado o del pán- creas. El médico francés Paul Broca (Šgura 1-6) , con

Con la categorización basada en síntomas, es imposi- ble diferenciar una forma de esquizofrenia de otra. La biología quizá sea diferente, pero los síntomas son los mismos. El punto principal es este: no hay análisis de laboratorio, radiografías, gammagrafías del cerebro o perŠles genéticos que permitan separar las diferentes formas de enfermedad mental —con la posible excep- ción de la enfermedad de Alzheimer. Los autores creen que el diagnóstico psiquiátrico se encuentra aproximadamente donde se encontraba la neumonía a la mitad del siglo XIX . En esa época, la neumonía se describía mediante varios síntomas: tos, producción de esputo, Šebre y así por el estilo. No fue sino hasta el reconocimiento de la teoría de los gérmenes que se identiŠcaron con precisión las dife- rentes causas de neumonía. Andrew Solomon, en su libro Far From the Tree ( Lejos del árbol ) proporciona un cambio similar de la nomenclatura que ha ocurrido para algunas formas de autismo. El autismo es una categoría general para un conjunto de síntomas inexplicable. Cada vez que se descubre un subtipo de autismo con un mecanismo específico, deja de llamarse autismo y se le asigna su propio nombre diagnóstico. El síndrome de Rett produce síntomas de autismo; también suelen hacerlo la fenilcetonuria (PKU), la esclerosis tuberosa, la neurofibromatosis, displasia cortical-epilepsia focal, síndrome de Timothy, síndrome de X frágil y síndrome de Joubert. Por lo general se describe que las personas con estos diagnósticos tienen “conductas tipo autista”, pero no autismo en sí. Esa es una excelente descripción de cómo los tér- minos diagnósticos (como autismo, esquizofrenia, depresión, etc.) regularmente se reservan para lo que es imposible explicar. Una vez que se encuentra el mecanismo, se le asigna un nombre médico. Ostensi- blemente, todos los trastornos psiquiátricos tendrán un nombre médico en el futuro, es solo que aún no se han descubierto. A Tom Insel, el exdirector del National Institute of Mental Health (NIMH), le gustaría ver a nues- tro campo avanzar hacia criterios diagnósticos que incorporen biomarcadores: genética, neuroimágenes y datos metabólicos, junto con signos y síntomas. El NIMH publicó los Research Domain Criteria (RDoC; Criterios de dominio de investigación) para clasiŠcar los trastornos mentales con mayor preci- sión biomédica. Insel quisiera ver evaluaciones de la salud mental que identiŠquen e intervengan antes de que los problemas evolucionen hacia un trastorno completo, de modo similar a la manera en que se tra- tan la hiperlipidemia y la hipertensión para prevenir enfermedades del corazón. Lamentablemente, con el conocimiento actual, los marcadores neurobiológicos no son suŠcientemente precisos… todavía.

Los espectros de las funciones del cerebro de que algunas funciones —en este caso la capacidad para hablar— estaban localizadas en el cerebro. (Adaptado de Bear MF, Connors BW, Paradiso MA, eds. Neuroscience: Exploring the Brain . 4th ed. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins; 2015). AMPLE Se cree que los trastornos psiquiátricos ocurren a lo largo de espectros más que en categorías separa- das. Datos recientes sobre la prosopagnosia brindan Surco central FIGURA 1-6 El cerebro preservado del paciente que ayudó a Broca a convencer a los médicos

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l El modelo de neurociencia

SECCIÓN I

Neuronas de habilidades domésticas

Glándula de aparatos

Proyectos aburridos

impresionantes

Ego

H a c e r l i s t a s

C E R V E Z A

Control de impulso

Deportes, competencias, cacería/pesca, ¡siempre correcto acerca de todo !

SEXO

Habla/ acción

Hombre de Neanderthal latente

La activación de las neuronas de la cerveza tiende a excitar al Hombre de Neanderthal latente, así como las neuronas del Ego y el SEXO, pero inhibe el surco del control de impulsos.

su famoso caso en 1861, conŠrmó por vez primera que ciertas funciones estaban localizadas en regiones especíŠcas del cerebro. El paciente de Broca presentó una pérdida repentina del habla articulada; todo lo que podía decir era una sílaba: “tan”. Sus expresio- nes podían transmitir gran tono emocional (retuvo la destreza oral y era capaz de oír y comprender), pero una sílaba era todo lo que podía expresar. Después de su muerte, una autopsia reveló una lesión en el lóbulo frontal izquierdo —lo que ahora se denomina afasia de Broca — . Que la mayor parte de los casos similares tuvo su origen en el hemisferio izquierdo y las lesiones similares en el hemisferio derecho no afectaran el habla condujeron a Broca a identi- Šcar la dominancia izquierda/derecha para algunas funciones. La creencia de que una función o emoción reside en un área especíŠca en el cerebro resulta atractiva para nuestro deseo de organización sin complicacio- nes. La Šgura 1-7 muestra la clase de caracterización en el cerebro masculino que a la comunidad médica le gustaría creer que es posible. Rara vez es así de simple, en particular con la conducta. Cuando se encuentran regiones separadas del cerebro que pare- cen controlar una función, por lo general es lo que se consideraría en el campo de la neurología: moto- ra, sensorial, sueño, habla, etc. Las conductas (y, en consecuencia, las enfermedades mentales) por lo general son una con£uencia de redes que se comuni- can de ida y vuelta entre diferentes regiones del cere- bro; puede ser desorientador y complicado. Esa es la razón por la cual ha sido tan difícil determinar dónde surgen las conductas en el cerebro e identiŠcar qué sale mal en la enfermedad mental. En consecuencia, es necesario ser cauto al leer nuevos estudios cuyos autores pretenden haber localizado una conducta especíŠca en una región del cerebro separada. FIGURA 1-7 Localización de la función en el cerebro masculino. Intuitivamente correcto, pero no apoyado por investigación. AMPLE INVESTIGACIÓN MODERNA: CÓMO SE ESTUDIA EL CEREBRO Disección La comunidad médica no realiza biopsias de cerebros de pacientes psiquiátricos. Quizá el único momento en que se tocan cerebros vivos en pacientes psiquiátricos ocurre en las raras ocasiones en que uno de ellos es objeto de neurocirugía para algún otro padecimiento. En todos los demás casos, como con Broca, es nece- sario esperar a que el paciente muera para examinar el tejido del cerebro… y Broca tuvo esto fácilmente. El examen de un cerebro de un paciente psiquiátrico ha sido de poco valor para comprender la patología de estos trastornos. Dado que los síntomas psiquiátricos probablemente residen en redes difusas, ha sido difí- cil encontrar la patología e identiŠcarla, de modo que los investigadores se ven en la necesidad de comparar muchos cerebros enfermos y “normales”. Este método ha generado la creación de bancos de cerebros. Los bancos de cerebros (no asegurados por la Federal Deposit Insurance Corporation [FDIC]) son laboratorios donde se recolectan y almacenan cerebros de pacientes con trastornos conocidos. El consorcio más grande en Estados Unidos es el National Institutes of Health (NIH) NeuroBioBank, que incluye seis centros (Harvard University, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, University of Maryland, University of Pittsburgh, University of Miami y la UCLA) y tiene almacenados aproxima- damente 12 000 cerebros. Recolectan cerebros de pacientes que tuvieron trastorno bipolar, esquizofre- nia, trastorno de la personalidad límite y autismo (por nombrar algunos). Los estudios por lo general sólo comprenden una pequeña cantidad de tejido, de modo que un cerebro puede ser usado en muchos estudios

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● Introducción

CAPÍTULO 1

ciertos trastornos: discapacidad intelectual, abuso de sustancias, esquizofrenia, etc.

diferentes. La Dra. Michelle Freund de los NIH recientemente declaró que durante los últimos dos años se analizaron 10 000 muestras de tejido en di- versos estudios. La nueva tendencia en los bancos de cerebro es reunir información clínica pre mortem para compararla y contrastarla con los hallazgos post mortem ; esto aplica en particular a estudios de enfer- medad de Alzheimer. Despierta interés que los bancos de cerebros siempre tienen necesidad de cerebros nor- males; si el lector cree que tiene uno, quizá se anime a llamar a alguna de esas instituciones. El cerebro tiene la consistencia de la gelatina. A Šn de ver las células nerviosas, es necesario Šjar el cerebro antes de cortar rebanadas delgadas. Una de las ventajas de la administración central de los bancos de cerebros de los NIH es la capacidad para estable- cer criterios uniformes para preparar los cerebros y al- macenarlos; esto permite analizar en el mismo estu- dio cerebros que provienen de diferentes centros. Las células cerebrales no se identiŠcan fácilmente en un cerebro no teñido. En 1873, el médico ita- liano Camillo Golgi describió una tinción argéntica selectiva que permitía a los investigadores visualizar las células nerviosas individuales que de otro modo serían una mancha de color uniforme. Con esta tin- ción (conocida como la tinción de Golgi) y que aún está en uso, los investigadores consiguen ver imáge- nes de color negro nítidas de células nerviosas indivi- duales e identiŠcar partes especíŠcas, como el cuerpo de la célula y las ramas dendríticas (Šgura 1-8). La morfología (es decir, la forma y la estructura) de la neurona es un tema que surge una y otra vez en este libro. Se comentan alteraciones de la morfología de las neuronas como una indicación de que algo es diferente en el cerebro de las personas que presentan

Estudios de imágenes El análisis no invasivo del SNC ha transformado la manera en que se estudian la conducta y los trastornos mentales. Los primeros intentos de obtener imágenes del cerebro fueron inútiles, dolorosos e incluso peli- grosos. Una radiografía ordinaria brinda poca infor- mación, pues el cerebro es blando y no radiopaco. En aquellos días, la búsqueda de desplazamiento de estructuras calciŠcadas (evidencia indirecta de una masa) era casi lo mejor que se podía esperar. La neu- moencefalografía, en la cual se extrae líquido cefa- lorraquídeo y se reemplaza con aire para mejorar la visualización del SNC, es un ejemplo de los extremos dolorosos y peligrosos que se aplicaron en pacientes en épocas más tempranas. El desarrollo de técnicas de imágenes no invasivas (tabla 1-2) ha conducido a una pequeña revolución en la neurociencia. Si bien los estudios funcionales (tomografía por emisión de positrón [TEP], tomo- grafía computarizada por emisión de fotón único [TCEFU], e imágenes de resonancia magnética fun- cionales [IRMf]) permanecen en su mayor parte limi- tadas a investigación, los análisis estructurales no invasivos (tomografía computarizada [CT] e imágenes de resonancia magnética [IRM]) han transformado la práctica de la neurología. Las imágenes de tensor de difusión (ITD), una técnica en la que se utilizan imá- genes de IRM para medir el movimiento de agua en el tejido, crea imágenes de tractos de la sustancia blanca. Una advertencia con respecto a los estudios de imá- genes del cerebro y los trastornos psiquiátricos: a lo largo de este texto se mencionan muchos estudios en los que se examina el volumen o la función del cere- bro para diversos trastornos psiquiátricos. No obstante, Ioannidis revisó la cantidad de estudios realizados sobre el cerebro y encontró que el número reportado de estudios positivos excedió con creces lo que se esperaría con base en los estimados de potencia de los estudios; ese autor considera que rara vez se publican los estudios en los que no se encuentra una diferencia signiŠcativa entre sujetos testigo y pacientes. En fecha más reciente, Daniel Weinberger, uno de los psiquiatras líderes originales en el ámbito de las imágenes del cerebro, escribió un artículo editorial en el que enfáticamente recomienda ejercer precau- ción antes de aceptar de manera acrítica reportes que pretenden haber encontrado “la ‘lesión’ psiquiátrica esquiva”. Weinberger señaló que las variables comu- nes que es más probable que se encuentren en pacien- tes que en testigos (tabaquismo, abuso de sustancias, sobrepeso, estrés, uso de medicación y movimiento de la cabeza, por nombrar algunas) pueden matizar o desorientar los resultados y dar la ilusión de un hallazgo neurobiológico. Ioannidis y Weinberger re- cuerdan a la comunidad médica que, a pesar de las estadísticas importantes y las imágenes impresionan- tes que aparecen en revistas, los estudios quizá sean más artefacto que diferencias reales.

FIGURA 1-8 Células nerviosas piramidales después de incubación con tinción argéntica de Golgi. Sólo alrededor de 1% de las neuronas absorbe la tinción, lo que permite la identificación de células individuales en lo que de otro modo sería un corte muy atestado. (Adaptado de Bear MF, Connors BW, Paradiso MA, eds. Neuroscience: Exploring the Brain . 4th ed. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins; 2015). AMPLE

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l El modelo de neurociencia

SECCIÓN I

TABLA 1-2 Breve historia de los métodos de obtención de imágenes usados para analizar el sistema nervioso central

Fecha Iniciales

Nombre

Método

Detalles específicos Dolorosa y peligrosa

1918 Rayos X Neumoencefalografía

Reemplazo de líquido cefalorraquídeo por aire

1927 Rayos X Angiografía cerebral

Inyección de medio de contraste hacia la circulación

Permite visualizar la vasculatura cerebral

1970s TC

Tomografía computarizada Radiación ionizante

Cambió la manera en que se ejerce la medicina Mide la actividad del cere- bro al analizar el flujo sanguíneo Más ampliamente dispo- nible que la TEP, pero con resolución más baja No conlleva radiación, no es invasiva, alta resolución Permite exploración no invasiva de la función del cerebro Permite la visualización de tractos de la sustancia blanca

TEP

Tomografía por emisión de positrón

Descomposición de radionú- clidos emisores de positrón

TCEFU Tomografía computarizada por emisión de fotón único

Emisión de fotón único

1980s IRM Imágenes de resonancia magnética

Cambios magnéticos inducidos en moléculas Mide cambios del oxígeno en la sangre usado por el cerebro Evalúa la dirección del movi- miento del agua en el tejido

IRMf

Imágenes de resonancia magnética funcional

1990s ITD

Imágenes de tensor de difusión

PUNTO DE INTERÉS R AMPLE En la figura se muestra un método que se emplea en estudios de imágenes que con frecuencia se encuentra en la literatura médica: un estudio funcional se sustrae de otro y el resultado se superpone sobre una imagen estructural. En este caso, en (A) el sujeto está realizando una tarea de oposición de un dedo con los dedos de la mano derecha mientras está en un escáner de TCEFU; la flecha blanca muestra la activación de la corteza motora izquierda. En (B) también se produce una TCEFU en el estado contro- lado (sin movimiento). En (C) la imagen control se sustrae de la imagen obtenida durante la tarea. Después, los resultados se superponen sobre una IRM de la misma ubicación (D) y se añaden dibujos del homúnculo humano a lo largo de la corteza motora para ofrecer una mejor comprensión. L

(A)Tarea de oposición de dedo

(B) Testigo

(C) Tarea menos testigo (D) Superpuesto en una IRM

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● Introducción

CAPÍTULO 1

Estudios en animales no humanos Los estudios en animales no humanos proporcionan otro método para entender las maravillas del cerebro. El cerebro animal no humano es accesible de mane- ras que están más allá de la ética de la investigación en personas. Si bien sus propietarios pueden tener patas y cola, los cerebros no humanos tienen mucho en común con los de la gente. Las regiones codiŠca- doras de proteínas de los genomas murino y humano son 85% idénticas. La naturaleza es conservadora y muchos de los mecanismos moleculares y celulares que subyacen la conducta están preservados de una especie a otra, sin embargo, los animales no poseen una corteza cerebral humana con un desarrollo simi- lar ni es posible asegurar que en realidad tengan los síntomas psiquiátricos bajo estudio. Pese a estas limi- taciones, el estudio de cerebros de animales ha sido inestimable para incrementar la comprensión de las funciones del cerebro humano. Los estudios de abla- ción —en los cuales se extirpa parte del cerebro y se observa cómo se comporta el animal— son los más crudos realizados en animales. La estimulación eléc- trica proporciona más precisión y ha sido la base de la investigación en neurociencia, en tanto que los méto- dos más modernos se han centrado en los genes. Marcadores de activación de gen Hay una recomendación en solo tres palabras que los autores enfatizan para cualquier estudiante interesado en neurociencia: expresión de gen. El ADN que se ac- tiva (o de manera alternativa que se desactiva) se de- nomina “expresión de gen” y este proceso controla el crecimiento y la actividad del cerebro. El entendi- miento de cuáles genes son los responsables, es la clave para comprender el cerebro y la conducta. Los inves- tigadores ahora pueden medir el ARNm o proteínas que se producen por la expresión de gen. La proteína de unión al elemento de respuesta al monofosfato de adenosina cíclico (CREB, cyclic adenosine monophos- phate responsive element-binding protein ) y las proteí- nas de la familia Fos son dos factores de transcripción que a menudo se utilizan como marcadores de la expre- sión de gen. La identiŠcación de CREB o c-Fos en un corte de cerebro post mortem ayuda a identiŠcar con precisión las áreas del cerebro que estaban activas en el animal durante la manipulación experimental. Ratones nocaut (knockout) Los animales, por lo general ratones, a menudo son objeto de procedimientos de ingeniería de modo que genes especíŠcos se desactiven (se hagan silencio- sos). Los animales con genes silenciados reciben el nombre de ratones nocaut (knockout) ; se crían (si es posible) y son observados para buscar cambios de la conducta en comparación con ratones testigo —a menudo llamados ratones “naturales”—. Los ratones nocaut han sido empleados para comprender la obesi- dad, el abuso de sustancias y la ansiedad. Si bien estos estudios representan una herramienta de investigación valiosa, es necesario ser cauto con la generalización a partir de los resultados. Nunca es posible apreciar plenamente los efectos corriente abajo del silencia- miento de gen durante el desarrollo.

Ratones transgénicos Los ratones transgénicos son criaturas genéticamente modiŠcadas. El ADN de un organismo se introduce en el ADN de un huevo de ratón, que a continuación se fecunda. El ratón adulto incorpora el ADN extraño en su genoma; por ejemplo, el ADN de medusa que codiŠca para proteínas £uorescentes se ha insertado en el genoma del ratón y los cortes de cerebro de estos ratones se “iluminan” cuando se observan bajo microscopios de £uorescencia. De igual modo, la capacidad para insertar ADN que causa enfermedad en ratones y después observar el daño que causa en el cerebro ha revolucionado la neurología. Transferencia de gen mediada por virus Es factible usar virus como un vehículo para inser- tar una sección de ADN en el cerebro de animales vivos en ubicaciones especíŠcas. Cuando el ADN se incorpora en el ADN del huésped, se expresan nuevos genes con posibles alteraciones de la conducta. Así, por ejemplo, se usó un virus para implantar el ADN para el receptor de vasopresina en la región ventral del cuerpo pálido de ratones de campo promiscuos. Los ratones de campo que mostraron respuesta se transformaron en monógamos, orientados a la familia, conservadores sociales verdaderos (los detalles espe- cíŠcos se presentan en el capítulo 17, Apego social). Iluminación del cerebro Pese a todas estas técnicas maravillosas para investigar el cerebro, aún no se entiende del todo qué está suce- diendo en realidad; es decir, de qué manera la actividad en células y redes da lugar a recuerdos, pensamientos y sentimientos. Además, sólo se comprenden vagamente las fallas que producen los trastornos psiquiátricos. La optogenética es una nueva técnica que brinda más precisión para comprender los efectos de los distintos circuitos neurales y la conducta en los animales. La optogenética describe la combinación de óptica y genética para hacer que las neuronas respondan a la luz. La Šgura 1-9 proporciona los conceptos básicos de este método. Comienza con algas verdes, las cua- les poseen receptores que, cuando quedan expuestos a la luz, se abren y permiten el paso de iones. Cuando el ADN para estos receptores se inserta en el ADN de neuronas en roedores, la luz abrirá el receptor, lo que permite el paso de iones y “activa” la neurona. A continuación, convenientemente, la exposición de las neuronas a una luz puede activar la red especíŠca y permite a los investigadores observar cambios de con- ducta cuando esas neuronas son “activadas” y “desacti- vadas”. Esa técnica se ha usado para elucidar circuitos neurales en animales en modelos de ansiedad, depre- sión, esquizofrenia, adicción y disfunción social.

Seguimiento del ADN El rápido crecimiento del conocimiento genético exige su propio capítulo, pero hay dos técnicas para analizar el cerebro que vale la pena mencionar desde ahora. AMPLE

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l El modelo de neurociencia

SECCIÓN I

A

Suponga que estas son algas sensibles a la luz VERDE

C

Se inserta en virus

B

Se elimina el ADN del receptor

D

Se inyecta virus hacia neuronas establecidas como objetivo en el cerebro del animal

Luz

E

Cable de fibra óptica fijo en el cráneo del animal

F

El encendido de la luz láser abre los canales de iones en las neuronas. Se observan cambios conductuales

Microarreglos Los microarreglos de ADN (también llamados chips de genes) permiten a los investigadores comparar el ARNm (y, por ende, la actividad de gen) que se encuentra en muestras de tejido con ADN de iden- tidad conocida. El microarreglo es un chip no más grande que un sello postal, con miles de moléculas de ADN diferentes, multiplicadas, segregadas y Šjas en localizaciones pequeñas separadas (Šgura 1-10). El ARNm del tejido que se está estudiando se transcribe al ADN, se etiqueta con marcadores £uo- rescentes y se deposita en el chip de microarreglos. El ADN monocatenario de la muestra de tejido se unirá con un ADN monocatenario similar en el microarre- glo. A continuación se lee el chip en un escáner que calcula la cantidad de unión entre el ADN del tejido y el ADN del chip en cada mancha separada, lo que brinda un estimado de la actividad de ese gen especí- Šco en el tejido. Como un ejemplo, este procedimiento FIGURA 1-9 El ADN de algas sensibles a la luz, cuando se inserta en el ADN de un roedor, permite a la neurona activarse en presencia de una luz láser —un proceso conocido como optogenética. AMPLE se realizó con muestras pequeñas de la corteza pre- frontal del cerebro de un paciente con esquizofrenia y control post mortem . Los cerebros de pacientes con esquizofrenia mostraron expresión reducida de genes relacionados con la mielinización, lo que sugiere una alteración de la mielina como parte de la patogenia de la esquizofrenia (capítulo 23, Esquizofrenia). Células cerebrales en crecimiento: células madre pluripotenciales inducidas En 2006, Shinya Yamanaka encontró una manera de convertir células adultas por completo diferenciadas, de regreso hacia células madre pluripotenciales. Esto signiŠca que, después de cierta manipulación, célu- las ya formadas hacia piel o Šbroblastos tipo tejido actúan como células madre embrionarias y pueden desarrollarse hacia cualquier tipo de célula en el orga- nismo —librando todas las cuestiones éticas provo- cadas por el uso de embriones humanos—. Llamadas