Higgins. Neurociencia en Psiquiatría 3ed

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● Introducción

CAPÍTULO 1

Estudios en animales no humanos Los estudios en animales no humanos proporcionan otro método para entender las maravillas del cerebro. El cerebro animal no humano es accesible de mane- ras que están más allá de la ética de la investigación en personas. Si bien sus propietarios pueden tener patas y cola, los cerebros no humanos tienen mucho en común con los de la gente. Las regiones codiŠca- doras de proteínas de los genomas murino y humano son 85% idénticas. La naturaleza es conservadora y muchos de los mecanismos moleculares y celulares que subyacen la conducta están preservados de una especie a otra, sin embargo, los animales no poseen una corteza cerebral humana con un desarrollo simi- lar ni es posible asegurar que en realidad tengan los síntomas psiquiátricos bajo estudio. Pese a estas limi- taciones, el estudio de cerebros de animales ha sido inestimable para incrementar la comprensión de las funciones del cerebro humano. Los estudios de abla- ción —en los cuales se extirpa parte del cerebro y se observa cómo se comporta el animal— son los más crudos realizados en animales. La estimulación eléc- trica proporciona más precisión y ha sido la base de la investigación en neurociencia, en tanto que los méto- dos más modernos se han centrado en los genes. Marcadores de activación de gen Hay una recomendación en solo tres palabras que los autores enfatizan para cualquier estudiante interesado en neurociencia: expresión de gen. El ADN que se ac- tiva (o de manera alternativa que se desactiva) se de- nomina “expresión de gen” y este proceso controla el crecimiento y la actividad del cerebro. El entendi- miento de cuáles genes son los responsables, es la clave para comprender el cerebro y la conducta. Los inves- tigadores ahora pueden medir el ARNm o proteínas que se producen por la expresión de gen. La proteína de unión al elemento de respuesta al monofosfato de adenosina cíclico (CREB, cyclic adenosine monophos- phate responsive element-binding protein ) y las proteí- nas de la familia Fos son dos factores de transcripción que a menudo se utilizan como marcadores de la expre- sión de gen. La identiŠcación de CREB o c-Fos en un corte de cerebro post mortem ayuda a identiŠcar con precisión las áreas del cerebro que estaban activas en el animal durante la manipulación experimental. Ratones nocaut (knockout) Los animales, por lo general ratones, a menudo son objeto de procedimientos de ingeniería de modo que genes especíŠcos se desactiven (se hagan silencio- sos). Los animales con genes silenciados reciben el nombre de ratones nocaut (knockout) ; se crían (si es posible) y son observados para buscar cambios de la conducta en comparación con ratones testigo —a menudo llamados ratones “naturales”—. Los ratones nocaut han sido empleados para comprender la obesi- dad, el abuso de sustancias y la ansiedad. Si bien estos estudios representan una herramienta de investigación valiosa, es necesario ser cauto con la generalización a partir de los resultados. Nunca es posible apreciar plenamente los efectos corriente abajo del silencia- miento de gen durante el desarrollo.

Ratones transgénicos Los ratones transgénicos son criaturas genéticamente modiŠcadas. El ADN de un organismo se introduce en el ADN de un huevo de ratón, que a continuación se fecunda. El ratón adulto incorpora el ADN extraño en su genoma; por ejemplo, el ADN de medusa que codiŠca para proteínas £uorescentes se ha insertado en el genoma del ratón y los cortes de cerebro de estos ratones se “iluminan” cuando se observan bajo microscopios de £uorescencia. De igual modo, la capacidad para insertar ADN que causa enfermedad en ratones y después observar el daño que causa en el cerebro ha revolucionado la neurología. Transferencia de gen mediada por virus Es factible usar virus como un vehículo para inser- tar una sección de ADN en el cerebro de animales vivos en ubicaciones especíŠcas. Cuando el ADN se incorpora en el ADN del huésped, se expresan nuevos genes con posibles alteraciones de la conducta. Así, por ejemplo, se usó un virus para implantar el ADN para el receptor de vasopresina en la región ventral del cuerpo pálido de ratones de campo promiscuos. Los ratones de campo que mostraron respuesta se transformaron en monógamos, orientados a la familia, conservadores sociales verdaderos (los detalles espe- cíŠcos se presentan en el capítulo 17, Apego social). Iluminación del cerebro Pese a todas estas técnicas maravillosas para investigar el cerebro, aún no se entiende del todo qué está suce- diendo en realidad; es decir, de qué manera la actividad en células y redes da lugar a recuerdos, pensamientos y sentimientos. Además, sólo se comprenden vagamente las fallas que producen los trastornos psiquiátricos. La optogenética es una nueva técnica que brinda más precisión para comprender los efectos de los distintos circuitos neurales y la conducta en los animales. La optogenética describe la combinación de óptica y genética para hacer que las neuronas respondan a la luz. La Šgura 1-9 proporciona los conceptos básicos de este método. Comienza con algas verdes, las cua- les poseen receptores que, cuando quedan expuestos a la luz, se abren y permiten el paso de iones. Cuando el ADN para estos receptores se inserta en el ADN de neuronas en roedores, la luz abrirá el receptor, lo que permite el paso de iones y “activa” la neurona. A continuación, convenientemente, la exposición de las neuronas a una luz puede activar la red especíŠca y permite a los investigadores observar cambios de con- ducta cuando esas neuronas son “activadas” y “desacti- vadas”. Esa técnica se ha usado para elucidar circuitos neurales en animales en modelos de ansiedad, depre- sión, esquizofrenia, adicción y disfunción social.

Seguimiento del ADN El rápido crecimiento del conocimiento genético exige su propio capítulo, pero hay dos técnicas para analizar el cerebro que vale la pena mencionar desde ahora. AMPLE