Serie RT. Bioquímica 7ed

Revisión de temas SERIE

¡Tu mejor aliado de estudio!

BIOQUÍMICA, BIOLOGÍA MOLECULAR Y GENÉTICA 7.ª edición Michael A. Lieberman Rick Ricer

Formato conciso que destaca los temas de examen más frecuentes Más de 500 preguntas que ayudan a retener y dominar conceptos Recursos que brindan mayor flexibilidad de estudio

Incluye en línea contenidoadicional SAMPLE

7. a E D I C I Ó N Bioquímica, biología molecular, y genética

7. a E D I C I Ó N

Michael A. Lieberman, PhD Distinguished Teaching Professor Department of Molecular Genetics, Biochemistry, and Microbiology University of Cincinnati College of Medicine Cincinnati, Ohio Rick Ricer, MD Professor Emeritus Department of Family Medicine University of Cincinnati College of Medicine Cincinnati, Ohio SAMPLE

Av. Carrilet, 3, 9.ª planta – Edificio D Ciutat de la Justícia 08902 L’Hospitalet de Llobregat. Barcelona (España) Tel.: 93 344 47 18 Fax: 93 344 47 16 e-mail: lwwespanol@wolterskluwer.com Traducción Biól. Juan Roberto Palacios Martínez Universidad Autónoma de Baja California

Revisión científica Dr. Marco Antonio Falcon Franco Director de Dpto. Académico Fundamentos Científicos Facultad de Medicina Universidad Autónoma de Guadalajara

Dirección editorial: Carlos Mendoza Editora de desarrollo: Núria Llavina Gerente de mercadotecnia: Simon Kears Cuidado de la edición: Núria Llavina

Maquetación: Laura Romero V. / Alfonso Romero L. Diseño de portada: Jesús Esteban Mendoza Murillo Impresión: C&C Offset Printing Co. Ltd. / Impreso en China

Se han adoptado las medidas oportunas para confirmar la exactitud de la información presentada y describir la práctica más aceptada. No obstante, los autores, los redactores y el editor no son responsables de los errores u omisiones del texto ni de las consecuencias que se deriven de la aplicación de la información que incluye, y no dan ninguna garantía, explícita o implícita, sobre la actualidad, integridad o exactitud del contenido de la publi- cación. Esta publicación contiene información general relacionada con tratamientos y asistencia médica que no debería utilizarse en pacientes individuales sin antes contar con el consejo de un profesional médico, ya que los tratamientos clínicos que se describen no pueden considerarse recomendaciones absolutas y universales. El editor ha hecho todo lo posible para confirmar y respetar la procedencia del material que se reproduce en este libro y su copyright. En caso de error u omisión, se enmendará en cuanto sea posible. Algunos fármacos y productos sanitarios que se presentan en esta publicación sólo tienen la aprobación de la Food and Drug Admin- istration (FDA) para un uso limitado al ámbito experimental. Compete al profesional sanitario averiguar la situ- ación de cada fármaco o producto sanitario que pretenda utilizar en su práctica clínica, por lo que aconsejamos la consulta con las autoridades sanitarias competentes.

Derecho a la propiedad intelectual (C. P. Art. 270)

Se considera delito reproducir, plagiar, distribuir o comunicar públicamente, en todo o en parte, con ánimo de lucro y en perjuicio de terceros, una obra literaria, artística o científica, o su transformación, interpretación o eje- cución artística fijada en cualquier tipo de soporte o comunicada a través de cualquier medio, sin la autorización de los titulares de los correspondientes derechos de propiedad intelectual o de sus cesionarios. Reservados todos los derechos. Copyright de la edición en español © 2021 Wolters Kluwer ISBN edición en español: 978-84-17949-55-6 Depósito legal: M-9601-2020 Edición en español de la obra original en lengua inglesa Board Review Series. Biochemistry, Molecular Biology, and Genetics, 7th edition, de Michael A. Lieberman publicada por Wolters Kluwer Copyright © 2020 Wolters Kluwer Two Commerce Square 2001 Market Street Philadelphia, PA 19103 ISBN edición original: 978-1-4963-9923-6 SAMPLE

Prefacio

Esta revisión de Bioquímica, biologíamolecular, y genética tiene el objetivo de ayudar a los estudiantes a prepararse para el Paso 1 del United States Medical Licensing Examination (USMLE) y para otros exámenes de certificación de profesionales de la salud. El material básico de bioquímica se presenta de una manera integradora con base en la convicción de que los detalles sonmás fáciles de recordar si se plantean dentro del contexto del funcionamiento fisiológico del cuerpo humano. Se expone lo esencial de la bioquímica en la forma de descripciones condensadas e ilustraciones sencillas. Las preguntas de autoevaluación al final de cada capítulo resaltan la información importante y coadyuvan a una mejor comprensión del material. Una autoevaluación al final del libro es un excelente examen para que el estudiante descubra sus fortalezas y debilidades. Esperamos que esta edición ayude a los estudiantes no sólo en la tarea inmediata de aprobar una serie de exámenes, sino también a lograr el objetivo a largo plazo de dominar los aspectos bioquími- cos de las ciencias básicas y clínicas, lo que resultará esencial para comprender los problemas de sus futuros pacientes. En una obra de esta naturaleza es posible que determinados puntos tengan interpretaciones variadas. Cualquier error en el libro es responsabilidad exclusiva de los autores, y agradeceremos que se nos hagan saber esos errores o interpretaciones alternas. Con esta realimentación, las ediciones futuras serán cada vez más satisfactorias para los lectores.

Esta edición se basa en la 6.ª edición del texto. Aunque el orden de los capítulos es el mismo, todos ellos se han revisado y actualizado, y se han añadido trastornos adicionales como correlaciones clíni- cas. En particular, en el capítulo de genética se ha añadido una sección adicional sobre epigenética, junto con tablas con más ejemplos de trastornos genéticos. Se han redactado nuevas preguntas a lo largo del texto o en el espacio en línea en ThePoint. En general, el texto contiene 500 preguntas (35 por capítulo y 150 en el examen completo), con 724 preguntas en línea (de las cuales 374 no se muestran en el libro físico). SAMPLE

v

Agradecimientos

Los autores desean agradecer a Kayla Smull, coordinadora editorial, y a Andrea Vosburgh, editora de desarrollo, por su paciencia con nosotros mientras trabajamos en esta revisión de Revisión de temas. Bioquímica molecular, biología, y genética.

SAMPLE

vi

Cómo usar este libro

Quien haya impartido cursos por algunos años sabe que los estudiantes, en particular los demedicina y otras carreras de ciencias de la salud, tienen tiempo limitado para estudiar o repasar cualquier materia dada. Por tanto, este libro está diseñado para facilitar el estudio de la bioquímica con la profundidad que se desee, según el objetivo del curso y la cantidad de tiempo disponible. Cada capítulo comienza con un recuadro de Generalidades que constituye un resumen de los temas que se cubrirán en el capítulo y que ayuda a repasar de manera rápida información esencial y a reforzar conceptos clave. Las secciones de Correlación clínica —en cada capítulo—ofrecen información clínica adicional y relacionan temas de bioquímica básica con la práctica real de lamedicina. Están diseñadas para poner a prueba al lector y favorecer la asimilación del conocimiento. Al concluir cada capítulo, se recomienda al lector que realice la autoevaluación y compare sus respuestas con las que se presentan y explican al final. Dado que en este libro la bioquímica se integra con otras disciplinas sobre las que se interroga en los exámenes de certificación, varias preguntas clínicas requieren conocimiento que debe haberse adquirido en otros cursos y que no se revisan en este texto. Si el lector tiene dificultad con las preguntas, repase el capítulo y busque el material pertinente en otros cursos de su carrera para aquellas preguntas que integran la bioquímica con otra disciplina. Además las preguntas están disponibles en the Point, un recurso en línea que le ayudará a practicar su examen. Si se sigue el proceso antes señalado, el lector puede ahorrar tiempo al revisar sólo los temas que necesita y concentrarse sólo en los detalles que ha olvidado. Michael A. Lieberman, PhD Rick Ricer, MD

SAMPLE

vii

Contenido

Prefacio v Agradecimientos vi Cómo usar este libro vii

1. METABOLISMO DE LOS COMBUSTIBLES Y NUTRICIÓN: PRINCIPIOS BÁSICOS Generalidades 1 I. Combustibles metabólicos y componentes de los alimentos  1 II. Estado posprandial o de absorción 5 III. Ayuno 7 IV. Ayuno prolongado (inanición) 9 Autoevaluación 12 2. ASPECTOS BÁSICOS DE BIOQUÍMICA: QUÍMICA ORGÁNICA, QUÍMICA DE ÁCIDOS Y BASES, AMINOÁCIDOS, ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS PROTEÍNAS Y CINÉTICA ENZIMÁTICA

1

20

Generalidades 20 I. Breve revisión de química orgánica 20 II. Ácidos, bases y amortiguadores 21 III. Aminoácidos y enlaces peptídicos 23 IV. Estructura de las proteínas 26 V. Enzimas 35 Autoevaluación 40

3. EXPRESIÓN GÉNICA (TRANSCRIPCIÓN), SÍNTESIS DE PROTEÍNAS (TRADUCCIÓN) Y REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN GÉNICA II. Síntesis de ADN (replicación) 59 III. Síntesis de ARN (transcripción)  66 IV. Síntesis de proteínas (traducción del ARNm) 70 V. Regulación de la síntesis de proteínas 77 VI. ADN recombinante y medicina 86 Autoevaluación 96 SAMPLE 52 Generalidades 52 I. Estructura de los ácidos nucleicos 53

viii

Contenido

ix

4. BIOLOGÍA CELULAR, TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES Y BIOLOGÍA MOLECULAR DEL CÁNCER

109

Generalidades 109 I. Compartimentalización en las células; biología celular y bioquímica 110 II. Señalización celular por mensajeros químicos 116 III. Biología molecular del cáncer 125 IV. Cáncer y apoptosis 131 V. El cáncer requiere múltiples mutaciones 132 VI. Virus y cáncer en el ser humano 133 Autoevaluación 134

5. GENERACIÓN DE ATP A PARTIR DE COMBUSTIBLES METABÓLICOS Y TOXICIDAD DEL OXÍGENO

145

Generalidades 145 I. Bioenergética 145

II. Propiedades del trifosfato de adenosina 147 III. Portadores de electrones y vitaminas 148 IV. Ciclo de los tricarboxílicos 155 V. Cadena de transporte de electrones y fosforilación oxidativa 160 VI. Toxicidad del oxígeno y lesión por radicales libres 165 Autoevaluación 170

6. METABOLISMO DE LOS CARBOHIDRATOS Generalidades 181 I. Estructura de los carbohidratos 181 II. Proteoglucanos, glucoproteínas y glucolípidos 185 III. Digestión de los carbohidratos 188 IV. Estructura y metabolismo del glucógeno 190 V. Glucólisis 197 VI. Gluconeogénesis 205 VII. Metabolismo de fructosa y galactosa 210 VIII. Vía de las pentosas fosfato 213 IX. Mantenimiento de la glucemia 216 Autoevaluación 220

181

7. METABOLISMO DE LÍPIDOS Y ETANOL III. Digestión del triacilglicerol de los alimentos 234 IV. Síntesis de ácidos grasos y triacilglicerol 236 V. Formación de depósitos de triacilglicerol en el tejido adiposo 242 VI. Metabolismo de colesterol y sales biliares 243 VII. Lipoproteínas sanguíneas 246 SAMPLE 230 Generalidades 230 I. Estructura de los lípidos 232 II. Membranas 233

Contenido

x

VIII. Destino de los triacilgliceroles del tejido adiposo 251 IX. Oxidación de ácidos grasos 252 X. Síntesis y utilización de cuerpos cetónicos 257 XI. Metabolismo de fosfolípidos y esfingolípidos 259 XII. Metabolismo de los eicosanoides 262 XIII. Metabolismo del etanol 264 Autoevaluación 267

8. METABOLISMO DEL NITRÓGENO: AMINOÁCIDOS, PURINAS, PIRIMIDINAS Y PRODUCTOS DERIVADOS DE AMINOÁCIDOS Generalidades 277 I. Digestión de proteínas y absorción de aminoácidos 278 II. Adición y eliminación de nitrógeno de aminoácidos 280 III. Ciclo de la urea 282 IV. Síntesis y degradación de aminoácidos 284 V. Interrelaciones de diversos tejidos en el metabolismo de los aminoácidos 292 VI. Tetrahidrofolato, vitamina B 12 y S -adenosilmetionina 296 VII. Productos especiales derivados de aminoácidos 299 Autoevaluación 311 9 ENDOCRINOLOGÍA MOLECULAR Y GENERALIDADES DEL METABOLISMO TISULAR

277

323

Generalidades 323 I. Síntesis de hormonas 323

II. Mecanismos generales de acción hormonal 327 III. Regulación de la concentración hormonal 327 IV. Acciones de hormonas específicas 328 V. Funciones bioquímicas de los tejidos 338 Autoevaluación 347

10. INTRODUCCIÓN A LA GENÉTICA HUMANA BÁSICA 356 Generalidades 356 I. Patrones de herencia mendeliana 357 II. Genes 357 III. Mutaciones 358 IV. Patrones de herencia 359 V. Resumen de los patrones de herencia 364 VI. Citogenética 365 VII. Genética de poblaciones 370 VIII. Enfermedades multifactoriales (rasgos complejos) 370 IX. Expansiones por repetición de tripletes 371 X. Impronta 371 XI. Epigenética 373 SAMPLE

Contenido

xi

XII. Genética de los supresores tumorales 373 XIII. Trastornos genéticos metabólicos que involucran a vías de carbohidratos y lípidos 375 Autoevaluación 376

Autoevaluación final 385 Índice alfabético de materias 427

SAMPLE

humana básica 10

Introducción a la genética

c a p í t u l o

Los principales objetivos clínicos de este capítulo son comprender los patrones de herencia, saber cómo orientar a las parejas sobre las probabilidades de tener un hijo con una enfermedad específica y entender la formación de los gametos y aquellos aspectos de este proceso que pueden desembocar en aborto.

GENERALIDADES

■■ Las células humanas son diploides; la mitad de los cromosomas provienen de la madre y la otra mitad del padre. ■■ Un cariotipo exhibe todos los cromosomas de una célula. ■■ La herencia mendeliana, basada en la distribución independiente de los cromosomas durante la meiosis, puede clasificarse como expresión dominante, expresión recesiva y expresión ligada al

sexo (la cual a su vez puede ser dominante o recesiva). ■■ La herencia mitocondrial siempre viene de la madre. ■■ Los alelos residen en loci específicos en los cromosomas.

■■ Las mutaciones son alteraciones en la secuencia de alelos que pueden causar enfermedad. ■■ Los eventos de no disyunción en la meiosis (o la mitosis) pueden provocar aneuploidía, que a menudo termina en enfermedad. ■■ La dosis génica es importante, ya que la expresión excesiva o deficiente de genes, debido a triso- mía, monosomía o variación en el número de copias, puede causar enfermedad. ■■ Entre las anomalías de la estructura cromosómica están inversiones, replicaciones, inserciones, formación de isocromosomas, deleciones y transposiciones. ■■ La epigenética se refiere a los mecanismos mediante los cuales los genes pueden expresarse o desactivarse, sin alterar la secuencia de bases de ADN, de forma hereditaria. Los cambios epige- néticos implican modificaciones en las histonas y las bases en el ADN. ■■ La ecuación de Hardy–Weinberg permite hacer estimaciones de frecuencias alélicas y frecuencias heterocigóticas en una población determinada. ■■ Las enfermedades multifactoriales implican interacciones significativas entre los genes y los fac- tores ambientales. ■■ Las expansiones por repetición de tripletes en genes y a su alrededor pueden causar enfermedad si son demasiado grandes. La anticipación es un aumento en el número de repeticiones de tripletes en generaciones sucesivas, lo cual se correlaciona con la gravedad del trastorno en estas gene- raciones. ■■ La impronta es la modificación de la expresión de un alelo sin alterar la secuencia de nucleóti- dos del alelo. Es específica de sexo. Hombres y mujeres improntan alelos de manera distinta. La impronta permanece durante toda la vida de la célula y su progenie. Se reinicia (vuelve a cero) cuando se producen células germinales. ■■ Cuando se analizan en árboles genealógicos, los supresores tumorales exhiben patrón de herencia autosómica dominante, aunque el mecanismo molecular sea recesivo. La pérdida de un alelo fun- cional se conoce como pérdida de la heterocigosidad, y ocurre por una variedad de mecanismos. SAMPLE

356

Capítulo 10     Introducción a la genética humana básica

357

I. PATRONES DE HERENCIA MENDELIANA

1. El ser humano es un organismo diploide , lo cual significa que cada célula somática contiene dos co- pias de cada cromosoma, una de cada progenitor. 2. Las células somáticas humanas contienen 46 cromosomas (dos copias de cada uno de los autosomas —los cromosomas 1 a 22—, y dos cromosomas sexuales, que pueden ser XX [mujer] o XY [hombre]). 3. Un cariotipo exhibe todos los cromosomas de una célula, obtenidos en un frotis enmetafase ( v. figura 10-1). 4. Las células germinales (óvulos y espermatozoides) se producen por meiosis y contienen el número haploide de cromosomas (23), que consiste en una copia de cada autosoma y un cromosoma sexual. 5. Un principio importante de la genética mendeliana es el de la distribución independiente de los cro- mosomas durante la meiosis: cada cromosoma de un par se distribuye al azar a una célula hija. No hay ligadura de cromosomas cuando se segregan durante la meiosis. 6. El principio de distribución independiente permite calcular las probabilidades de transmisión de un alelo mutante en una familia extendida. 7. Los patrones de herencia de una enfermedad pueden rastrearse en un árbol genealógico a través de múltiples generaciones. En la figura 10-2 se presentan los símbolos comunes usados en los árboles genealógicos.

II. GENES

1. Los genes residen en sitios específicos, llamados locus (pl. loci ), en un cromosoma determinado. 2. La forma de un gen en un locus dado es un alelo ; así, cada locus tiene dos alelos (uno por cromo­ soma). a. Dos alelos idénticos son homocigóticos ; la persona que los posee es un homocigoto . b. Dos alelos de un locus son heterocigóticos cuando tienen diferente secuencia de nucleótidos, lo cual puede deberse a mutaciones. La persona con esos alelos es un heterocigoto . 3. El fenotipo son los rasgos observables del individuo, producidos por la interacción de los genes y el ambiente. 4. El genotipo es la composición genética del individuo.

FIGURA 10-1.  Un ejemplo de cariotipo masculino. SAMPLE

358

Bioquímica, biología molecular y genética

Masculino

Femenino

Gemelos no idénticos (dicigóticos)

Sexo no especificado

Individuo afectado

Procreación

Gemelos idénticos (monocigóticos)

Mujer portadora

Procreación consanguínea (entre familiares)

FIGURA 10-2.  Símbolos usados en los árboles genealógicos.

5. La heredabilidad es la capacidad de heredar un rasgo de un progenitor, y depende de dos variables: un componente genético y un componente ambiental. a. Un componente genético del 100% indica influencia nula del ambiente en la herencia del feno- tipo del individuo. b. Un componente genético del 10 % indicaría que el principal determinante del fenotipo es am- biental más que genético. 6. Un rasgo dominante es el que se manifiesta aunque un alelo esté en estado heterocigótico. 7. En los rasgos codominantes , ambos alelos de un par heterocigótico se expresan (un ejemplo son los antígenos de tipo sanguíneo). 8. Un rasgo recesivo sólo se manifiesta cuando el gen está en estado homocigótico. 9. Un rasgo está ligado al sexo (o ligado al cromosoma X ) cuando el alelo mutante se localiza en el cro- mosoma X; en este caso la enfermedad sólo suele expresarse en hombres (ya que éstos tienen un cromosoma X). Las mujeres con un alelo mutante en el cromosoma X son portadoras del trastorno, y por lo general no expresan la enfermedad porque el alelo «normal» está presente. 10. La penetrancia se refiere a la expresión de un fenotipo cuando se hereda un alelo mutante específico. Una penetrancia del 100 % significa que todo aquel que herede el alelo mutante expresará la enfer- medad. 11. La expresividad variable es la gravedad del fenotipo expresado a consecuencia de un alelo mutante. Incluso si la penetrancia es del 100%, la misma mutación puede exhibir diferentes fenotipos (expre- sividad variable) en distintos miembros de la misma familia que heredan el alelo. SAMPLE III. MUTACIONES 1. Las alteraciones en la secuencia del ADN (mutaciones) de un alelo pueden dar por resultado un producto génico no funcional o no regulado ( v. capítulo 3). 2. Todos los bebés recién nacidos en Estados Unidos se someten a pruebas de enfermedades genéticas, aunque las enfermedades evaluadas varían según el estado (consulte http://www.babysfirsttest.org/ newborn-screening/states). Muchos trastornos genéticos requieren un tratamiento temprano para prevenir consecuencias graves e irreversibles para el bebé. 3. Las mutaciones pueden clasificarse como sigue: a. Mutaciones puntuales (un cambio en una base del ADN). b. Deleciones (pérdida de bases en el ADN).

Capítulo 10     Introducción a la genética humana básica

359

c. Inserciones (se agrega una nueva secuencia de ADN al ADN existente). d. Pérdida de un cromosoma. e. Copia extra de un alelo (la trisomía de un cromosoma autosómico causa enfermedad). f. La expansión por repeticiones de trinucleótidos , o sea la expansión de secuencias de trinucleóti- dos específicas en un gen, puede provocar enfermedad. g. La epigenética se refiere a las modificaciones químicas del ADN, las histonas o ambos (p. ej., me- tilación y acetilación) que no implican alteraciones en la secuencia de bases.

IV. PATRONES DE HERENCIA

1. Herencia autosómica dominante a. La figura 10-3 es un árbol genealógico con herencia autosómica dominante. (1) Un individuo afectado tiene un progenitor con la enfermedad (a menos que exprese una nueva mutación). (2) Los individuos afectados son heterocigotos, ya que la homocigosidad para estos rasgos tiene muy baja probabilidad estadística y puede ser mortal en el útero. (3) Un progenitor afectado tiene probabilidad del 50 % de transmitir el alelo afectado a su des- cendencia. (4) La transmisión del rasgo es independiente del sexo, y ambos sexos pueden expresar la enfermedad. b. El análisis de la cuadrícula de Punnet ayuda a calcular las probabilidades de transmitir el alelo alterado a los hijos ( v. figura 10-4). c. En los patrones de herencia autosómica dominante, el 50 % de los hijos estarán afectados, y el otro 50 % serán sanos (hay una probabilidad de uno de cada dos de heredar el alelo mutante). 2. Herencia autosómica recesiva a. La figura 10-5 es un árbol genealógico con herencia autosómica recesiva. (1) Ambos sexos son afectados por igual.

1

2

I

Aa

aa

1

4

2

3

II

Aa

aa

aa

aa

FIGURA 10-3.  Árbol genealógico para un trastorno autosó­ mico dominante. La «A» mayúscula es el alelo mutante, y la «a» minúscula es el alelo normal. Los símbolos más oscuros indican las personas con la enfermedad. aa SAMPLE III 1 2 3 4 5 6 Aa Aa aa aa aa aa FIGURA 10-4.  Análisis de la cuadrícula de Punnet para un trastorno autosómico dominante. El gen para la enfermedad se indica con la «A» mayúscula. Nótese que el 50% de la descendencia heredará el trastorno. A a a a (afectado) Aa (afectado) Aa (afectado) aa

360

Bioquímica, biología molecular y genética

CORRELACIÓN CLÍNICA 

Algunos ejemplos de trastornos autosómicos dominantes son acondroplasia ( enanismo , debido a una mutación en un receptor de factor de crecimiento de fi­

(2) La transmisión del rasgo debe provenir de ambos progenitores. (3) Si todos los descendientes son heterocigotos, es posible que la enfermedad no se exprese en algunas generaciones. (4) La figura 10-6 es una cuadrícula de Punnet en la que se analiza un caso de herencia autosó- mica recesiva. Note que uno de cuatro niños será afectado por la enfermedad, y dos de cuatro serán portadores de la enfermedad. broblastos), enfermedad de Huntington tipo 2 (debida a una expansión por repetición de tripletes en el gen HTT ), hipercolesterolemia (por una mutación en el receptor de lipoproteínas de baja densidad), síndrome de Marfan (a causa de una mutación en la proteína fibrosa fibrilina), poliquistosis renal (por mutaciones en varias proteínas de membrana), esclerosis tuberosa (si bien muchos casos de esta enfermedad se de­ ben a nuevas mutaciones en los genes TSC1 y TSC2 ), y neurofibromatosis tipo 1 (NF-1) (causada por muta­ ciones en el gen NF1 , que codifica una proteína activadora de GTPasa; muchos casos de NF-1 se deben a nuevas mutaciones en el gen NF1 ). 3. Herencia ligada al sexo a. Los hombres son hemicigóticos para los genes localizados en el cromosoma X. b. Trastornos recesivos ligados al sexo (1) En los árboles genealógicos de estas enfermedades no ocurre transmisión de hombre a hombre ( v. figura 10-7). (2) Las mujeres suelen ser asintomáticas (ver una excepción más adelante, hipótesis de Lyon). (3) Hijos e hijas tienen ambos probabilidad del 50% de heredar el alelo mutante de la madre, pero los hijos expresarán la enfermedad y las hijas no. (4) En la figura 10-8 se presenta en análisis de la cuadrícula de Punnet para los trastornos rece- sivos ligados al sexo. de los melanocitos), fibrosis quística (FQ) (que afecta a 1 de 2  500 nacidos vivos de ascendencia del norte de Europa, y se debe a una mutación de la proteína regulador de conductancia transmembrana de la FQ, CFTR), fenilcetonuria (que afecta a 1 de 14 000 nacidos vivos, y se debe en mayor medida a una mutación en la fenilalanina hidroxilasa), hemocromatosis (enfermedad por almacenamiento de hierro, que afecta a alrededor de 1 de 600 nacidos vivos, y se debe a diversas mutaciones implicadas en absorción y transpor­ te de hierro), y anemia drepanocítica (que afecta a 1 de 400 nacidos vivos en poblaciones afroamericanas y africanas, y es un cambio de aminoácidos E6V en la cadena β de la globina). Entre los ejemplos de enfermedades autosómicas recesivas se encuentran albi- nismo (que afecta a 1 de 20 000 nacidos vivos, y se debe a la pérdida de tirosinasa CORRELACIÓN CLÍNICA 

FIGURA 10-5.  Árbol genealógico para un trastorno con herencia autosómica recesiva. En este caso, la «a» minúscula representa el alelo con la enfermedad; una persona con el genotipo aa expresará el trastorno, mientras que el genotipo Aa representa un portador. SAMPLE I II III IV Aa AA AA Aa AA AA Aa AA Aa aa Aa Aa aa AA AA Aa

Capítulo 10     Introducción a la genética humana básica

361

A

a

AA A

Aa

(normal) (portador)

aA aa

a

(afectado)

(portador)

(afectado)

FIGURA 10-6.  Análisis de la cuadrícula de Punnett para la herencia autosómica recesiva. Note que uno de cada cuatro hijos heredará ambos alelos mutantes, y expresará la enfermedad.

CORRELACIÓN CLÍNICA 

Son ejemplos de trastornos recesivos ligados al sexo hemofilia A (1 de 12 500 na­ cidos vivos, debido a una mutación en el gen que codifica el factor VIII, necesario

para la coagulación sanguínea), distrofia muscular de Duchenne (1 de 100 000 nacidos vivos, debida prin­ cipalmente a grandes deleciones en el gen DMD ), ceguera para los colores rojo y verde (1 de 20 hombres con ancestros en Europa, debida a mutaciones en los fotorreceptores llamados conos), determinadas formas del síndrome de Alport (debido a mutaciones en un gen específico que codifica colágeno), e insu- ficiencia de ornitina transcarbamoilasa (1 de 100 000 nacidos vivos, el error congénito del ciclo de la urea más común).

FIGURA 10-7.  Árbol genealógico que demuestra la herencia recesiva ligada al sexo. Las mujeres con un alelo defectuoso son portadoras de la enfermedad. SAMPLE FIGURA 10-8.  Análisis de la cuadrícula de Punnett para la transmisión recesiva ligada al sexo de un alelo. En este caso, la «x» pequeña se refiere al cromosoma X que lleva el alelo mutado. XX X Y X x Xx (hombre normal) (mujer normal) (mujer portadora) XY xY (hombre afectado)

362

Bioquímica, biología molecular y genética

c. Dosis génica e hipótesis de Lyon (1) La expresión de genes en un cromosoma adicional (trisomía), o la pérdida de expresión de genes en un cromosoma (monosomía, debida a una deleción cromosómica) es nociva para el desarrollo humano (ver una exposición más detallada en la Sección VI). Sin embargo, las alteraciones en la cantidad de cromosomas sexuales se toleran. (2) El cromosoma X es alrededor de cinco veces mayor que el cromosoma Y, y si las mujeres ex- presaran todos los genes de ambos cromosomas X, expresarían más genes que los hombres. (a) Para compensar, y mantener la dosis génica igual entre los sexos, ocurre la inactivación de un cromosoma X (o inactivación X). (b) Un cromosoma X de cada célula se inactiva y condensa en lo que se conoce como cuerpo de Barr ( v . figura 10-9). La inactivación ocurre al azar en cuanto al origen (materno o paterno) del cromosoma. (c) Sólo una pequeña parte del cuerpo de Barr es transcripcionalmente activa. (d) Si una mujer hereda tres cromosomas X (su cariotipo es XXX), se inactivan dos cromoso- mas X. No hay un fenotipo relacionado con la posesión de múltiples copias del cromo- soma X en mujeres. (e) La inactivación X fue planteada por Mary Lyon, y se conoce como la hipótesis de Lyon . (3) Si ocurre inactivación X desigual (más células inactivan el cromosoma X paterno que el ma- terno), una mujer puede expresar síntomas de un trastorno recesivo ligado al sexo. d. Trastornos dominantes ligados al sexo ( v. figura 10-10) (1) Las mujeres que portan un trastorno dominante ligado al sexo expresan síntomas de la enfermedad. (2) Los hombres afectados transmitirán la enfermedad a sus hijas el 100% de las veces, pero no a sus hijos. (3) Las mujeres pueden expresar síntomas menos graves que los hombres debido a la presencia de un alelo correspondiente sin la mutación.

El patrón de inactivación se anula en la meiosis

X p

X m Óvulo

Esperma- tozoide

El patrón de inactivación se reinicia (vuelve a 0) en el cigoto

Cigoto

X m X p

FIGURA 10-9.  Hipótesis de Lyon. La barra oscura representa los cromosomas inactivados. La hipótesis de Lyon explica el modo en que se mantienen cantidades iguales de genes activos en hombres y mujeres. La inactivación en la etapa de 16 células es aleatoria. Una vez que se inactiva un cromosoma X en una célula, todas las células hijas posteriores tienen el mismo patrón de inactivación X. En el cigoto, tanto el cromosoma X materno (X m ) como el paterno (X p ) son activos. X m X p SAMPLE Ocurre inactivación al azar Células somáticas El patrón de inactivación se mantiene durante la mitosis Una vez que ocurre la inactivación, el mismo cromosoma X permanece inactivado en todas las células de la progenie X m X p X m X p X m X p X m X p X m X p X m X p X m X p

Capítulo 10     Introducción a la genética humana básica

363

FIGURA 10-10.  Ejemplo de herencia dominante ligada al sexo. El hombre de la generación I tiene una enferme­ dad dominante ligada al sexo, y la transmite a su hija, pero no a su hijo. La hija transmite después el alelo de­ fectuoso a un hijo y a una hija.

Entre los ejemplos de trastornos dominantes ligados al sexo están raquitismo hi- pofosfatémico (debido a mutaciones en el gen PHEX ) e incontinencia pigmentaria tipo 1 (más tarde la enfermedad es letal en hombres, pero no en mujeres. La mutación se encuentra en el gen IKBKG , que regula una familia de factores de transcripción). CORRELACIÓN CLÍNICA

4. Herencia mitocondrial a. Las mitocondrias tienen un genoma de 16569 pb, que codifica varias proteínas y moléculas de ARN de transferencia (ARTt). Las proteínas son necesarias para la fosforilación oxidativa, y el ARNt, para sintetizar las proteínas codificadas por las mitocondrias. b. Las mutaciones en el genoma mitocondrial pueden causar defectos en la fosforilación oxidati- va y disminución de la producción de energía por las mitocondrias que contienen un genoma mutante. c. Una célula tiene múltiples mitocondrias, y el término heteroplasmia se refiere al hecho de que al- gunas mitocondrias contienen genomas normales, y otras tienen genomas mutantes. Homoplas- mia es el término que se usa cuando todas las mitocondrias contienen el mismo genoma. d. Todas las mitocondrias se heredan de la madre (las mitocondrias del espermatozoide no entran en el óvulo), así que la herencia mitocondrial es un ejemplo de herencia materna. e. En la figura 10-11 se presenta un ejemplo de árbol genealógico con herencia mitocondrial. (1) Todos los hijos de una mujer afectada expresarán la enfermedad (penetrancia de 100%), pero habrá expresividad variable según el número de mitocondrias mutantes que cada hijo herede. (2) Los hijos de un hombre afectado no serán afectados. (3) Los síntomas de las enfermedades se manifiestan en tejidos con alta demanda de energía, como muscular y sistema nervioso.

FIGURA 10-11.  Ejemplo de árbol genealógico que demuestra la herencia mitocondrial. SAMPLE

364

Bioquímica, biología molecular y genética

CORRELACIÓN CLÍNICA

Son ejemplos de trastornos mitocondriales neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON, Leber hereditary optic neuropathy ) , debida a una mutación en un gen que

codifica una proteína, epilepsia mioclónica con fibras rojas rasgadas que se debe a una mutación en un gen de ARNt mitocondrial, encefalomiopatía mitocondrial con lactoacidosis y episodios tipo evento vascular cerebral , también debida a una mutación en un gen distinto que codifica ARNt mitocondrial, y enfermedad de Kearns–Sayre , caracterizada por debilidad muscular, daño cerebeloso e insuficiencia car­ diaca, por deleción de parte del genoma mitocondrial.

V. RESUMEN DE LOS PATRONES DE HERENCIA. VÉASE LA TABLA 10-1

10-1 t a b l a Resumen de patrones de herencia (análisis del árbol genealógico)

Patrones de árbol genealógico en las familias Vertical, sin omisión de generaciones; transmisión por la madre o el padre generaciones; madre y padre transmiten cada uno un alelo recesivo Horizontal, se observa omisión de generaciones Horizontal, con omisión de

Sexo de los individuos afectados

Frecuencia con que el hijo hereda el rasgo

Otros

La homocigosidad es generalmente un gen mortal; herencia nuclear Consanguinidad; ambos progenitores son portadores obligados de heterocigotos; herencia nuclear Ausencia de transmisión de padre a hijo; las mujeres heterocigotas son clínicamente sanas, pero pueden verse levemente afectadas cromosoma X; en las mujeres homocigotas recesivas hay una afectación clara; herencia nuclear Ausencia de transmisión de padre a hijo, la expresión suele ser menos grave en mujeres Ausencia de transmisión de padre a hijo; se observa una variedad de fenotipos en mujeres y hombres afectados debido a la heteroplasmia; los tejidos con un alto requerimiento de ATP se ven más gravemente afectados; herencia extranuclear según el sesgo de la inactivación del heterocigotas que en hombres afectados; herencia nuclear

Autosómica dominante

50%

Ambos

Autosómica recesiva

25%

Ambos

Hombres

50% para hijos de una mujer portadora, y 50% de probabilidad de que una hija sea portadora; 0% para hijos de un hombre afectado, aunque 100% de las hijas son portadoras

Ligada al sexo: recesiva ligada al sexo

Ligada al sexo: dominante ligada al sexo SAMPLE 50% de los hijos afectados, y 50% de las hijas afectadas si la madre lo está; 0% de los hijos y 100% de las hijas son afectados si el padre lo está Ambos Vertical, el fenotipo afectado se ve en todas las generaciones Trastornos mitocondriales 100% si la madre tiene la enfermedad, 0% si el padre es el que la tiene Ambos Vertical, transmisión materna

ATP, trifosfato de adenosina.

Capítulo 10     Introducción a la genética humana básica

365

VI. CITOGENÉTICA

1. Una proporción significativa de las enfermedades se deben a defectos cromosómicos (alteraciones bastante grandes para verse al microscopio), que ocurren con frecuencia de 1 en 150 nacidos vivos. a. Son la principal causa de discapacidad intelectual. b. Son la principal causa de aborto espontáneo. (1) Se observan defectos cromosómicos en el 50% de las pérdidas del embarazo en el primer trimestre. (2) Se observan defectos cromosómicos en el 20% de las pérdidas del embarazo en el segundo trimestre. 2. Mitosis y división celular a. Las células humanas contienen 46 cromosomas, que corresponden a 22 pares de autosomas (nu- merados del 1 al 22), y dos cromosomas sexuales (XX en mujeres y XY en hombres). b. El número haploide de cromosomas es 23, también llamado n . c. El número diploide es 2 n , o 46 cromosomas. d. En la mitosis, el ADN se duplica, lo que genera un estado 4 n , y luego la división celular crea dos células hijas con contenido 2 n de ADN. 3. Meiosis y formación de gametos a. La meiosis es el proceso de convertir el contenido 2 n de ADN en contenido n . b. Esto ocurre a través de dos divisiones meióticas. c. Primero la célula duplica su ADN, con lo que crea un contenido 4 n de ADN. d. En la meiosis I, la célula se divide de modo que cada célula hija obtiene un contenido 2 n del ADN, pero a diferencia de lo que sucede en la mitosis, en la etapa 2 n la célula contiene duplicados exactos de cada cromosoma excepto por regiones en que ha ocurrido entrecruzamiento entre cromosomas homólogos. e. En la meiosis II, la célula vuelve a dividirse, creando un contenido n de ADN en las células ger- minales. f. El entrecruzamiento del material genético entre cromosomas homólogos ocurre durante la meiosis I. 4. Estructura y nomenclatura de los cromosomas a. Los cromosomas contienen centrómeros , a los cuales los cromosomas homólogos se unen duran- te la división celular. (1) Los cromosomas metacéntricos tienen el centrómero en la parte media. (2) Los cromosomas submetacéntricos tienen el centrómero entre la parte media y la punta. (3) Los cromosomas acrocéntricos tienen el centrómero en la punta. b. Los telómeros son los extremos de los cromosomas. c. El brazo corto de un cromosoma se conoce como p , y el brazo largo se llama q . d. Mediante tinción apropiada, los cromosomas pueden subdividirse en regiones; por ejemplo, 14q32 se refiere a la segunda banda en la tercera región del brazo largo del cromosoma 14. e. La nomenclatura para el cariotipo se resume en la tabla 10-2. 5. Anomalías del número de cromosomas a. La euploidía se refiere a la posesión de un múltiplo de 23 cromosomas (23 es el número haploide o haploidía, 46 es el número diploide o diploidía, 69 es el número triploide o triploidía, y 92 es el número tetraploide o tetraploidía). b. Triploidía y tetraploidía son incompatibles con la vida humana. c. La aneuploidía se refiere a condiciones en que el número total de cromosomas no es un múltiplo de 23. (1) Las aneuploidías son principalmente monosomías (una copia de un cromosoma) o trisomías (tres copias de un cromosoma). (2) Las monosomías autosómicas casi siempre son letales. (3) Las trisomías autosómicas son letales, con sólo algunas excepciones ( v. tabla 10-3). Las aneu- ploidías de un cromosoma sexual son mejor toleradas. d. La aneuploidía puede ocurrir por no disyunción . (1) La no disyunción es la distribución cromosómica desigual durante la meiosis I o II; es decir, se asigna un número «erróneo» de cromosomas a las células hijas (demasiado a una y muy poco a la otra). SAMPLE

366

Bioquímica, biología molecular y genética

10-2 t a b l a Nomenclatura de cromosomas y cariotipo

Designación Significado

1 a 22

Número de los autosomas Cromosomas sexuales

X, Y

p q

Brazo corto del cromosoma (del fr. petit )

Brazo largo del cromosoma

del der dup

Deleción de material cromosómico

Derivado, un cromosoma con reordenamiento estructural

Replicación de parte de un cromosoma Inserción de ADN en un cromosoma Inversión del ADN en un cromosoma

ins inv

/

Designación que indica mosaicismo; dos tipos de células diferentes en un individuo. El primer cariotipo va antes de la /; el segundo cariotipo va después

t

Transposición; las regiones transpuestas se describen después del símbolo t

ter

Terminal (también pter, o qter, cuando se refiere al extremo terminal de un brazo cromosómico específico)

r

Cromosoma anular (los dos extremos se unen para formar una estructura anular)

1 o 2

Antes del número cromosómico, indican adición ( 1 ) o pérdida ( ] ) de un cromosoma completo; después del número cromosómico, indican ganancia o pérdida de parte de un cromosoma, p. ej., 5p– indica pérdida de parte del brazo corto del cromosoma 5; sin embargo, del (5p) es la nomenclatura preferida para tal pérdida

Basado en Mitelman F, ed. An International System for Human Cytogenetic Nomenclature . Basel, Switzerland: S. Karger; 1995.

(2) En la figura 10-12 se muestra el modo en que un evento de no disyunción ocurre durante la meiosis. (3) Si se dispone de los marcadores cromosómicos apropiados, es posible determinar si un evento de no disyunción ocurrió en la meiosis I o II. 6. Defectos de la estructura cromosómica a. Inversiones : dos rupturas en un mismo cromosoma y una inversión de material genético entre las rupturas. b. Replicaciones : parte de un cromosoma se duplica e inserta en el mismo cromosoma. c. Inserciones : una sección de un cromosoma se inserta en otro cromosoma, y no necesariamente se produce pérdida de material genético. d. Isocromosomas : una división del centrómero anómala puede dar por resultado intercambio de bra- zos completos entre cromosomas homólogos, de modo que un isocromosoma puede contener dos brazos p o dos brazos q provenientes de las dos copias de un cromosoma determinado.

Síndrome 10-3 t a b l a Principales síndromes de aneuploidía compatibles con el nacimiento de un producto vivo SAMPLE Anomalía cromosómica Principales características Síndrome de Patau Trisomía 13 Labio y paladar hendidos, defectos graves del sistema nervioso central, polidactilia; ocurre en 1 de cada 10000 nacidos vivos, el 90% muere en el transcurso de 12 meses Bajo peso al nacer, defectos del sistema nervioso central, defectos cardiacos; ocurre en 1 de cada 6000 nacidos vivos, el 90% muere en el transcurso de 12 meses Hipotonía, rasgos faciales característicos, retraso del desarrollo y discapacidad intelectual, defectos cardiacos, mayor riesgo de leucemia; ocurre en 1 de cada 800 nacidos vivos Baja estatura, amenorrea, falta de caracteres sexuales secundarios; ocurre en 1 de cada 5000 nacidas vivas Testículos pequeños, esterilidad, estatura elevada, problemas de aprendizaje; ocurre en 1 de cada 1000 nacidos vivos hombres Discapacidades del aprendizaje, sin defectos físicos mayores; ocurre en 1 de cada 1000 nacidas vivas Problemas de aprendizaje y conductuales en algunos individuos; ocurre en 1 de cada 1000 nacidos vivos hombres Síndrome de Edward Síndrome de Down Trisomía 18 Trisomía 21 Síndrome de Turner Monosomía X Síndrome de Klinefelter XXY Triple X XXX XYY XYY Adaptado con autorización de John Wiley & Sons, Inc. De Korf BR. Human Genetics: A Problem-Based Approach . 2nd ed. Boston, MA: Blackwell Sci- ence; 2000; permiso solicitado a través de Copyright Clearance Center, Inc.

Capítulo 10     Introducción a la genética humana básica

367

PRIMERA DIVISIÓN MEIÓTICA

NO DISYUNCIÓN

SEGUNDA DIVISIÓN MEIÓTICA

NO DISYUNCIÓN

GAMETOS

FECUNDACIÓN

CIGOTO

CIGOTO TRISÓMICO

CIGOTO MONOSÓMICO

CIGOTO TRISÓMICO

FIGURA 10-12.  Ejemplos de no disyunción en la meiosis I y II. Adaptado de Gelehrter TD, Collins FS. Principles of Medical Genetics . 1st ed. Baltimore, MD: Williams & Wilkins; 1990: 165.

Transposición recíproca

FIGURA 10-13.  Transposición recíproca entre los cromosomas 3 y 21. En este caso, un fragmento del cromosoma 3 ahora está unido al cromosoma 21, y un fragmento del cromosoma 21 está unido al brazo largo del cromosoma 3. Adaptado de Gelehrter TD, Collins FS. Principles of Medical Genetics. 1st ed. Baltimore MD: Williams & Wilkins; 1990: 167. 3 der(21) SAMPLE 21 der(3)

368

Bioquímica, biología molecular y genética

e. Transposiciones (1) Las transposiciones recíprocas ( v. figura 10-13) ocurren cuando se producen rupturas en dos cromosomas distintos e intercambio del material entre las rupturas. (a) En una transposición recíproca no se pierde material genético (transposición equili- brada). (b) Los individuos con transposiciones equilibradas tienen fenotipo normal, pero la forma- ción de gametos puede ser afectada, lo que resulta en múltiples abortos espontáneos por monosomías o trisomías (o ambas) en el feto. uno de los cromosomas transpuestos. La leucemia mielógena crónica , debida a una transposición entre los cromosomas 9 y 22, resulta de la creación de la proteína de fusión bcr-abl, que es una tirosina cinasa no regulada. El linfoma de Burkitt , una transposición entre los cromosomas 8 y 14, causa la expresión no regulada de myc, y proliferación celular descontrolada. (2) Transposiciones robertsonianas ( v. figura 10-14) (a) Las transposiciones robertsonianas ocurren entre cromosomas acrocéntricos (13, 14, 15, 21, 22) en los cuales los brazos cortos (satélites) se pierden y los brazos largos se fusionan entre los dos cromosomas. (b) La pérdida de genes de los brazos cortos no causa problemas ya que los genes perdidos son principalmente los que codifican ARN ribosómico (ARNr), que están presentes en múltiples copias en todo el genoma. (c) Los individuos que portan una transposición robertsoniana tienen 45 cromosomas y fe- notipo normal. (d) Como en las transposiciones recíprocas, la formación de gametos puede verse afectada, lo que ocasiona múltiples abortos por monosomías o trisomías fetales. f. Síndromes de microdeleción : síndromes con fenotipo constante pero complejo a causa de una deleción cromosómica pequeña (menos de cinco megabases). (1) A menudo se requiere la técnica hibridación fluorescente in situ (FISH, fluorescent in situ hybridization ) para detectar tales microdeleciones. (2) En la tabla 10-4 se presenta una lista parcial de síndromes de microdeleción. 7. Citogenética prenatal a. Entre las indicaciones para su uso están edadmaterna avanzada (> 35 años), antecedente familiar de un niño con un trastorno cromosómico, y resultados anómalos en un estudio prenatal. CORRELACIÓN CLÍNICA Las transposiciones cromosómicas pueden causar enfermedad, en particular si un gen es regulado de modo inapropiado, o si se crea una proteína de fusión en

Transposición robertsoniana

FIGURA 10-14.  Ejemplo de transposición robertsoniana entre los cromo­ somas 14 y 21. Adaptado de Gelehrter TD, Collins FS. Principles of Medical Genetics. 1st ed. Baltimore MD: Williams & Wilkins; 1990: 168. 14 SAMPLE der(14:21) Pérdida de satélites 21

Capítulo 10     Introducción a la genética humana básica

369

10-4 t a b l a Lista parcial de los síndromes de microdeleción cromosómica

Síndrome

Características

Deleción

Langer–Gideon Cabello ralo, nariz bulbosa, epífisis cónicas, exostosis cartilaginosas, discapacidad intelectual

8q24.1 11p13 13q14.1

WAGR

Tumor de Wilms, aniridia, anomalías genitales y renales

Retinoblastoma Retinoblastoma, discapacidad mental, facies dismórfica

Prader–Willi

Hipotonía, trastorno alimentario, obesidad, discapacidad intelectual de leve a moderada

15q11.2-13 (paterno)

Angelman

Hipotonía, convulsiones, risa inapropiada, descoordinación, discapacidad intelectual severa 15q11.2-13 (materno)

Miller–Dieker

Lisencefalia (cerebro liso), facies dismórfica, microcefalia, muerte prematura

17p13.3 17p11.2

Smith–Magenis Facies característica, discapacidad intelectual

Alagille

Displasia biliar, estenosis pulmonar, anomalías vertebrales, facies dismórfica

20p11

DiGeorge Defecto cardiaco congénito, hipoplasia de paratiroides y timo, anomalías faciales, paladar hendido 22q11.2 Wolf–Hirschhorn Defectos cardíacos congénitos, retraso del crecimiento, discapacidad intelectual grave, rasgos faciales característicos 4p16.3 Cri-du-Chat Facies redondeada, cardiopatía congénita, microcefalia, discapacidad intelectual 5p15.2 Williams Dismorfismo facial, enfermedad cardiovascular, discapacidad intelectual leve, anomalías endocrinas 7q11.23

Adaptado con permiso de John Wiley & Sons, Inc. De Korf BR. Human Genetics: A Problem-Based Approach . 2nd ed. Boston, MA: Blackwell Science; 2000 [tabla 5-3.]; permiso solicitado a través de Copyright Clearance Center, Inc. y de Dudek RW. BRS Genetics . 1st ed. Baltimore, MD: Lippincott Wil- liams & Wilkins; 2009, tabla 11-1.

b. Amniocentesis (estudio de referencia) (1) Puede realizarse en las semanas 15 a 16 de la gestación. (2) Se obtienen células fetales del líquido amniótico, se les cultiva y se establece su cariotipo. (3) Hay un riesgo del 0.5% de pérdida del embarazo. c. Muestreo de vellosidades coriónicas (1) Puede realizarse entre las semanas 10 y 12 de la gestación. (2) Se obtienen células placentarias, se purifican las células fetales, y se establece su cariotipo. (3) Hay un riesgo del 0.5% de pérdida del embarazo. d. Cordocentesis (1) Muestreo de sangre del cordón umbilical después de las 18 semanas de gestación. (2) Se emplea si los métodos anteriores arrojan resultados ambiguos. (3) Hay un riesgo del 1 a 2% de pérdida del embarazo. desarrollo de técnicas mínimamente invasivas para determinar el número de cromosomas en el feto. La secuenciación se realiza en el ADN fetal en células libres usando cebadores específicos para cada cro­ mosoma, y se comparan ​las proporciones de lecturas cromosómicas para detectar si hay sobrerrepresen­ tación de un cromosoma (trisomía) o subrepresentación (monosomía). Actualmente (a partir del 2018), esta técnica se considera un procedimiento de detección y no un procedimiento de confirmación. Si se obtiene un resultado que sugiere una monosomía o una trisomía a través de la secuenciación del ADN, se realiza una técnica para confirmación definitiva, como la amniocentesis. Otra prueba mínimamente invasiva utilizada para detectar trastornos cromosómicos o del tubo neural es la «prueba de detección cuádruple». Se obtiene una muestra de sangre de la mujer embarazada entre las semanas 16 y 18 del embarazo y se analiza para determinar los niveles de cuatro proteínas: α -feto­ proteína (producida por el feto), gonadotropina coriónica humana (producida por la placenta), estriol (una forma de estrógeno proporcionada por el feto y la placenta) e inhibina A (una proteína producida por la placenta y los ovarios). El análisis de los niveles de cada proteína puede indicar un mayor riesgo de un feto con defecto del tubo neural abierto o síndrome de Down. Si se obtienen resultados anómalos, se re­ comienda una prueba de confirmación (ecografía y amniocentesis). CORRELACIÓN CLÍNICA La aparición de la secuenciación de próxima generación y el descubrimiento de ADN fetal en células libres en la sangre de una mujer embarazada ha llevado al SAMPLE