Epstein.Interpretación de biopsias de la próstata, 6ed

Incluye eBook

Interpretación de BIOPSIAS DE LA PRÓSTATA

6. a edición

Jonathan I. Epstein SAMPLE Editor de la Serie Jonathan I. Epstein

INTERPRETACIÓN DE BIOPSIAS DE LA PRÓSTATA 6. a edición

SAMPLE

INTERPRETACIÓN DE BIOPSIAS DE LA PRÓSTATA 6. a edición

Jonathan I. Epstein, MD Professor of Pathology, Urology and Oncology The Reinhard Professor of Urological Pathology Director of Surgical Pathology The Johns Hopkins Medical Institutions Baltimore, Maryland SAMPLE

Av. Carrilet, 3, 9.ª planta – Edificio D Ciutat de la Justícia 08902 L’Hospitalet de Llobregat Barcelona (España) Tel.: 93 344 47 18 Fax: 93 344 47 16 e-mail: lwwespanol@wolterskluwer.com

Traducción Gabriela Enríquez Revisión científica Dr. Victor M. Noffal Nuño Subdirector del Laboratorio de Patología Clínica y Profesor adjunto. Curso Universitario de Especialización Médica en Patología Clínica. Hospital Médica Sur. Ciudad de México

Dirección editorial: Carlos Mendoza Editora de desarrollo: Núria Llavina Gerente de mercadotecnia: Simon Kears Cuidado de la edición: Isabel Vehil Riera Composición: Servei Gràfic, NJR, S.L.U. Diseño de portada: Jesús Esteban Mendoza Murillo Impresión: C&C Offset-China/Impreso en China

Se han adoptado las medidas oportunas para confirmar la exactitud de la información presentada y describir la práctica más aceptada. No obstante, los autores, los redactores y el editor no son responsables de los errores u omisiones del texto ni de las consecuencias que se deriven de la aplicación de la información que incluye, y no dan ninguna garantía, explícita o implícita, sobre la actualidad, integridad o exactitud del contenido de la publicación. Esta publicación contiene información general relacionada con tratamientos y asistencia médica que no debería utilizarse en pacientes individuales sin antes contar con el consejo de un profesional médico, ya que los tratamien- tos clínicos que se describen no pueden considerarse recomendaciones absolutas y universales. El editor ha hecho todo lo posible para confirmar y respetar la procedencia del material que se reproduce en este libro y su copyright. En caso de error u omisión, se enmendará en cuanto sea posible. Algunos fármacos y produc- tos sanitarios que se presentan en esta publicación solo tienen la aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) para un uso limitado al ámbito experimental. Compete al profesional sanitario averiguar la situación de cada fármaco o producto sanitario que pretenda utilizar en su práctica clínica, por lo que aconsejamos la consulta con las autoridades sanitarias competentes. Derecho a la propiedad intelectual (C. P. Art. 270) Se considera delito reproducir, plagiar, distribuir o comunicar públicamente, en todo o en parte, con ánimo de lucro y en perjuicio de terceros, una obra literaria, artística o científica, o su transformación, interpretación o eje- cución artística fijada en cualquier tipo de soporte o comunicada a través de cualquier medio, sin la autorización de los titulares de los correspondientes derechos de propiedad intelectual o de sus cesionarios. Reservados todos los derechos. Copyright de la edición en español © 2021 Wolters Kluwer ISBN edición en español: 978-84-18257-28-5 Depósito legal: M-26589-2020 Edición en español de la obra original en lengua inglesa Biopsy interpretation of the prostate, Sixth edition, de Jonathan I. Epstein, publicada por Wolters Kluwer Copyright © 2020 Wolters Kluwer Two Commerce Square 2001 Market Street Philadelphia, PA 19103 ISBN edición original: 978-1-9751-3654-3 SAMPLE

DEDICATORIA

En ocasiones, la vida te sorprende de las formas más maravillosas. Desde mi última edición, me casé con Hillary y experimenté el milagro del nacimiento de Ezra. Me han mantenido más joven, alegre y cariñoso que nunca. Otra sorpresa importante en mi vida desde la última edición fue nuestra mudanza a Washington, D.C., que me permi- tió seguir trabajando en Hopkins, pero también experimentar la emoción y las expe- riencias de una ciudad de primera categoría. Las personas siempre me preguntan cómo afronto el traslado. Me despierto hacia las 4 de la mañana, voy al trabajo en mi nuevo «automóvil deportivo familiar» escuchando música alegre, trabajo con eficiencia y luego salgo temprano para conducir de nuevo a D.C. para estar con mi familia.Todos los días, al volver a D.C. recojo a Ezra en la escuela o en sus actividades extraescolares antes de las 5 de la tarde —un gran momento en mi día. Ezra es el amigo con quien hago todo, desde competiciones de rosquillas el fin de semana, duchas de hombres, jugar a sus juegos favoritos, caminar con él a hombros recordándole que no tire del pelo de papá, «ayudándome» en la casa y el patio, y mi compañero de viaje en bicicletas y aviones. Retomando el libro de biopsias de la próstata, Ezra debe ser uno de los pocos niños que, además de su T-Rex preferido de peluche, tiene un peluche de próstata verde, un rega- lo de mis compañeros de antaño. En su revisión médica a los 3 años de edad, la pediatra no podía dejar de reír cuando Ezra le dijo que «solo los niños y los hombres tienen próstatas». No puedo esperar las nuevas sorpresas de los próximos años, aunque tal vez no sean tan extraordinarias. También deseo agradecer a Hillary su revisión cuidadosa del texto en esta última edición y sus críticas constructivas en muchas áreas clave. Ella no solo es la mejor ma- dre para Ezra, una esposa increíble y mi mejor amiga, sino una de las mejores patólogas genitourinarias en cuyas opiniones confío y valoro tanto. Jonathan Epstein SAMPLE

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PREFACIO

Cada vez que los editores dicen que es momento para publicar una nueva edición de Interpretación de biopsias de la próstata, al principio de forma refleja, pero incorrecta, pienso que no ha habido muchos cambios. Solo por el hecho de que a lo largo de los años se van acumulando nuevos conocimientos en nuestro campo parece que no ha habido cambios drásticos. No es hasta que leo lo que escribí en la última edición y la manera en que ciertas áreas han sufrido cambios significativos que me doy cuenta de que los editores están en lo cierto. En esta 6.ª edición se han hecho actualizaciones importantes, en particular en las áreas de la clasificación del cáncer de próstata, las le- siones precursoras del cáncer de próstata y las correlaciones clínicas con la biopsia, el antígeno específico de próstata en suero y las técnicas de imagen. He reescrito en su totalidad el capítulo sobre biomarcadores tisulares para el material de biopsia con agu- ja, centrándome en las pruebas moleculares con base tisular para la estratificación del riesgo que se utilizan actualmente en la clínica o que es probable que se usen en un futuro próximo. Los demás capítulos se beneficiaron de algunas revisiones y la actuali- zación de la bibliografía. Jonathan Epstein SAMPLE

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PREFACIO A LA 1. a EDICIÓN

En los últimos años se ha producido un gran cambio tanto de nuestro conocimiento como de nuestros conceptos relativos a muchas entidades prostáticas. Los avances en las técnicas quirúrgicas y radiológicas han conducido a la realización de un mayor nú- mero de biopsias prostáticas, y técnicas patológicas recientes han facilitado nuestra evaluación del material de biopsia prostática. Se han desarrollado nuevas técnicas quirúrgicas que permiten efectuar la prosta- tectomía radical con una morbilidad mínima, lo que ha conducido a un diagnóstico y tratamiento más agresivos del carcinoma de próstata. Incluso los adenocarcinomas de próstata pequeños, de bajo grado y de detección accidental en hombres relativamente jóvenes pueden tratarse ahora de forma agresiva debido a la menor morbilidad y el ma- yor riesgo recientemente reconocido de progresión a largo plazo. El uso cada vez mayor de la ecografía transrectal y el desarrollo reciente de pistolas para biopsia que permiten obtener material de biopsia por punción fina con una morbilidad mínima han permiti- do obtener, y seguirán haciéndolo, mayor cantidad de cilindros de biopsia con aguja para evaluar. En la actualidad solo existen unos pocos libros de patología general urológica y tienden a resumir información previa, muchas veces sin un análisis crítico de temas controvertidos. Por otra parte, debido a la naturaleza general de estos libros, cuentan con pocas fotografías, y no aportan al patólogo clínico ayuda suficiente al enfrentarse a lesio- nes de diagnóstico complejo. Soy muy afortunado de ejercer en una institución en que hay una gran cantidad de muestras prostáticas para estudio. Cada año, en nuestra institución se realizan más de 600 biopsias (muestras obtenidas con aguja y por resección transuretral) y casi 200 pros- tatectomías radicales. Este libro contiene un gran número de fotografías obtenidas gra- cias a estos procedimientos, que ayudarán a los patólogos en su práctica diaria al analizar lesiones difíciles e inusuales, así como problemas habituales propios de la patología pros- tática. Estos incluyen: 1. La diferenciación entre la prostatitis granulomatosa alérgica, infecciosa, posterior a una resección transuretral y la inespecífica. 2. La diferenciación del adenocarcinoma de bajo grado de la adenosis y de la hiper- plasia de células basales. 3. Una estrategia práctica para abordar el sistema de puntuación de Gleason en cuanto a la correlación del material de biopsia y los hallazgos de la prostatecto- mía radical, y la influencia del grado sobre las decisiones terapéuticas. 4. El uso de técnicas inmunohistoquímicas, como aquellas para antígeno específico de próstata, fosfatasa ácida específica de próstata y anticuerpos específicos contra células basales, en el diagnóstico del cáncer de próstata, junto con sus limitacio- nes e inconvenientes potenciales. SAMPLE

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5. El diagnóstico del cáncer limitado en las muestras de biopsia con aguja. 6. Ilustraciones de entidades raras y de descripción reciente, como los nódulos de células fusiformes posquirúrgicos que afectan a la próstata, el cistosarcoma filoi- des de próstata, el carcinoma adenoideo quístico de próstata y la hiperplasia cri- biforme de células claras de próstata. Se analizan problemas que se identifican con frecuencia, como el artefacto por cauterio en el material de resección transuretral, el artefacto por trituración en las muestras de biopsia con aguja, y la diferenciación entre el carcinoma de células transi- cionales de alto grado y el adenocarcinoma poco diferenciado, desde la experiencia de un patólogo clínico que afronta estas cuestiones en el día a día. Por otra parte, se selec- cionaron casos difíciles para incluir aquellos en que el paciente se sometió a cirugía radical con base en el diagnóstico, de modo que se verificó el diagnóstico de carcinoma. Además de ilustrar de forma detallada las lesiones de difícil diagnóstico e inusua- les, y hacer referencia a problemas prácticos para la interpretación de las biopsias pros- táticas, el texto analiza temas controvertidos y que generan confusión relacionados con la patología prostática. Estos temas incluyen: 1. Clasificación y pronóstico del carcinoma de próstata en estadio A (detección accidental). 2. Displasia intraductal de próstata, su asociación con el cáncer, su diferenciación de otras entidades que carecen de un vínculo relevante con el carcinoma y el signi- ficado de la detección de displasia aislada en el material de biopsia. 3. Ideas actuales sobre las variantes inusuales del cáncer de próstata, como el car- cinoma ductal de próstata (carcinoma endometrioide), carcinoma coloide de próstata y carcinomas con diferenciación neuroendocrina (carcinoma microcíti- co, carcinoide). 4. Carcinoma de células transicionales con afectación de la próstata en lo relativo a la terapia conservadora para el cáncer vesical temprano, el significado del carci- noma de células transicionales in situ que afecta a la próstata y la relevancia de la identificación de la invasión del estroma prostático por el carcinoma de células transicionales. Este libro será de interés para todos los patólogos que evalúen material de biop- sia prostático. Además, la discusión de las diferentes características clinicopatológicas relativas a cada lesión será una referencia útil para los patólogos en general. Jonathan I. Epstein 1989 SAMPLE

ÍNDICE DE CAPÍTULOS

Prefacio.................................................................................................................................vii Prefacio a la 1. a edición......................................................................................................ix Correlaciones clínicas con la biopsia: antígeno específico de próstata en suero, tacto rectal y técnicas de imagen..........................................................................1  2 Técnica de biopsia con aguja, muestra tisular y procesamiento de muestras de biopsia con aguja y resección transuretral...................................................................... 10  3 Anatomía macroscópica e histología normal...................................................17  4 Trastornos inflamatorios........................................................................................26  5 Lesiones no invasivas en la próstata: neoplasia intraepitelial prostática y carcinoma intraductal de próstata.................................................................................................................40  6 Diagnóstico del adenocarcinoma limitado de próstata................................90  7 Simuladores del adenocarcinoma de próstata.............................................. 139  8 Informe del cáncer: influencia sobre el pronóstico y el tratamiento...................................................................................................... 195  9 Clasificación de los adenocarcinomas de próstata...................................... 213 10 Hallazgos de glándulas atípicas con sospecha de cáncer.........................257 11 Adenocarcinoma ductal de próstata................................................................276 12 Diferenciación neuroendocrina en lesiones benignas y malignas de la próstata.....................................................................................292 13 Diferenciación mucinosa en lesiones benignas y malignas de la próstata..................................................................................... 313 14 Lesiones benignas y malignas de la próstata tras el tratamiento................................................................................................ 320 15 Carcinoma urotelial..............................................................................................337 16 Tumores mesenquimatosos y condiciones similares a las tumorales.......................................................................................................355 17 Lesiones benignas y malignas diversas........................................................... 380 18 Lesiones de la uretra prostática........................................................................ 405 19 Biomarcadores tisulares para el material de biopsia con aguja................................................................................................................ 420 Apéndice............................................................................................................................ 431 Índice alfabético de materias...................................................................................... 439 SAMPLE  1

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8 INFORME DEL CÁNCER: INFLUENCIA SOBRE EL PRONÓSTICO Y EL TRATAMIENTO

BIOPSIA CON AGUJA Uso de macros (textos programados)

Se ha hecho un uso importante de métodos abreviados de teclado en los informes de patología relacionados con las muestras prostáticas. Sus ventajas son múltiples: a) dismi- nuyen el tiempo de transcripción y de los errores tipográficos, b) crean una terminología uniforme para los clínicos, c) previenen las omisiones de puntos importantes relaciona- dos con el tratamiento y pronóstico, d) ahorran tiempo a los patólogos al no tener que «reinventar la rueda» cada vez que necesitan agregar un comentario, y e) permiten la búsqueda de diagnósticos previos con base en las frases estandarizadas utilizadas. Las abreviaturas que utilizaremos se enumeran en el apéndice. El único inconveniente de su uso es si se llega a depender demasiado de ellas. En casos concretos en que no se ajusta un macro, es necesario evitarla y usar texto libre o añadirlo al final de esta.

Cuantificación del volumen del cáncer en la biopsia con aguja Se han desarrollado y estudiado numerosas técnicas para cuantificar el volumen del cáncer encontrado en la biopsia con aguja 1-3 . Las medidas más frecuentes estudiadas incluyen: a) el número de cilindros positivos, b) los milímetros totales de cáncer en todos los cilindros juntos, c) el porcentaje de cada cilindro ocupado por el cáncer, d) el porcentaje total de cáncer en toda la muestra y e) la fracción de cilindros positivos (ci- lindros positivos/cilindros totales). A partir de estas mediciones es posible incluso de- sarrollar medios más depurados para cuantificar el tumor. Por ejemplo, después de calcular el porcentaje de cáncer en cada cilindro es posible volver a valorar el porcenta- je más alto de cáncer en cualquier cilindro o el porcentaje de cáncer en el sitio con la puntuación de Gleason más alta. Todas las medidas previas del volumen del cáncer en la biopsia con aguja tienen una relación estrecha entre sí, de modo que es difícil demos- trar que una técnica es mejor que otra. SAMPLE

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P redicción del estadio patológico y los márgenes Estudios más tempranos demostraron que el porcentaje de cáncer en la biopsia y el nú- mero de cilindros positivos se correlacionaban con el estadio patológico y los márgenes 4-12 . A partir de entonces se ha desarrollado un consenso creciente sobre la importan- cia de la fracción de cilindros positivos (cilindros positivos/cilindros totales) para calcu- lar el estadio en la prostatectomía radical y los márgenes de la resección 13-20 . Una ventaja del uso de la fracción de cilindros positivos es que el número de cilindros mues- treados por el urólogo o el radiólogo puede variar en gran medida, lo que la fracción de cilindros positivos ya tiene en cuenta. Mientras la mayor parte de los estudios demues- tra la correlación estadística de la fracción de cilindros positivos con el estadio estadís- tico pero sin mostrar datos primarios, Gancarczyk y cols. 15 ilustraron el poder de esta medida dividida en distintos porcentajes de cilindros con cáncer (tabla 8-1). La mejor estrategia para incluir como factor el volumen tumoral en la biopsia con aguja es utili- zar nomogramas para calcular el estadio patológico e incluir como factores el antígeno específico de próstata (PSA, prostate-specific antigen ) previo al tratamiento, la puntua- ción de Gleason en la biopsia y el porcentaje de cilindros positivos para el tumor. Sin embargo, el cáncer de próstata que se limita a incluso uno o dos cilindros de una biop- sia con aguja no ofrece garantía de tener hallazgos favorables en el estadiaje quirúrgico final. En un estudio que desarrolló específicamente un nomograma para calcular la invasión a las vesículas seminales, el cual evaluó numerosas medidas de volumen tumo- ral en la biopsia, el mejor modelo incluyó el porcentaje del cáncer en la base, el estadio clínico, la puntuación de Gleason en la biopsia y el PSA 18 . Si bien la incidencia de metástasis a ganglios linfáticos en la prostatectomía radical ha disminuido como consecuencia de la detección más temprana del cáncer de próstata, Conrad y cols. 12 pudieron identificar tumores con una probabilidad del 42% al 45% de tener metástasis TABLA 8-1  Estadio patológico estratificado según el porcentaje de cilindros de biopsia positivos para cáncer Porcentaje de biopsias positivas LO EEP VS + GL + N.º total ,  20 64,6% 29,1% 4,1% 2,2% 636   20 a ,  30 59,3% 29,2% 8% 3,5% 113   30 a ,  40 61,6% 32,5% 4,3% 1,7% 304   40 a ,  50 50,9% 36,8% 12,3% 0% 57   50 a ,  60 44% 40,4% 12,4% 3,2% 218   60 a ,  70 51,2% 38,1% 6% 4,8% 84   70 a ,  80 46,2% 30,8% 15,4% 7,7% 13   80 a ,  90 39,5% 44,7% 7,9% 7,9% 38   90 a 100 34,7% 36,8% 18,4% 10,2% 49 EEP, extensión extraprostática; GL 1 , metástasis a ganglios linfáticos; LO, limitado al órgano; VS 1 , inva­ sión a vesículas seminales. SAMPLE

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a ganglios linfáticos cuando existían más de tres cilindros sextantes con cualquier pa- trón 4 o 5 de Gleason. En la actualidad no existe uniformidad en la práctica al medir la longitud tumo- ral o el porcentaje de cáncer en un cilindro con dos o más focos de cáncer de próstata separados por glándulas y estroma benignos interpuestos. La mayor parte de los uropa- tólogos, incluido el grupo del autor, mide los focos discontinuos de cáncer como si fueran un solo foco continuo. Otros prefieren añadir las medidas de los focos indepen- dientes de cáncer e ignorar la extensión del tejido prostático benigno interpuesto. Han existido varios estudios en torno a este tema. Karram y cols. 22 demostraron que cuanti- ficar la extensión del cáncer en la biopsia al medir el cáncer discontinuo de un extremo al otro frente a «colapsar» el cáncer al sustraer el tejido prostático benigno interpuesto se relaciona mejor con la enfermedad confinada al órgano y el riesgo de márgenes po- sitivos. Un segundo estudio morfológico encontró que el tumor discontinuo en la biop- sia prostática derivaba de un solo foco tumoral en la región correspondiente de la próstata en el 78% de los casos 23 . En un tercer estudio, la cuantificación de focos dis- continuos de cáncer en la biopsia con aguja mediante la medición de un extremo del cáncer al otro, con inclusión del tejido benigno interpuesto en la medición, se correla- cionaba mejor con el volumen tumoral en la prostatectomía radical frente a «colapsar el cáncer» e ignorar el tejido prostático benigno interpuesto 24 . Un estudio molecular final mostró que el 75% de los cilindros de biopsia prostática con afectación discontinua contaba con focos tumorales con una condición concordante para ERG/SPINK1, lo que es congruente con enfermedad clonal 25 . En resumen, los estudios respaldan de forma uniforme que se aporte una medición de extremo a extremo. Con el objetivo de que el informe refleje cuidadosamente la naturaleza del cáncer, se notifican estos casos como «con afectación discontinua del X % de la longitud del cilindro». P redicción de la progresión tras el tratamiento Varios estudios han demostrado que el porcentaje de cilindros positivos factorizado con la puntuación de Gleason en la biopsia, el PSA y el estadio clínico predicen la progre- sión tras la prostatectomía radical 1,26-29 . Otras medidas del tumor en la biopsia que se han presentado en estos estudios para correlacionar con la progresión tras la cirugía son: a) porcentaje de cáncer en la muestra total de biopsia con aguja (longitud total de cáncer/longitud total de los cilindros), b) porcentaje más alto de cáncer en un cilindro específico, c) porcentaje de cilindros positivos a partir del lado con mayor afectación (p. ej., izquierda o derecha), d) longitud mayor del cáncer en milímetros y e) longitud total en milímetros. De forma similar, se ha demostrado que el porcentaje de cilindros positivos predice la recurrencia independientemente, ya sea tras la braquiterapia o la radioterapia con haz externo después de incluir como factores el PSA y la puntuación de Gleason en la biopsia 30-34 . P redicción del volumen tumoral en la prostatectomía y tumor potencialmente insignificante Distintos estudios han demostrado que las mediciones del cáncer en la biopsia con agu- ja se correlacionan con el volumen tumoral en la prostatectomía radical 16,35-39 . Incluyen la extensión lineal del cáncer, el porcentaje de cáncer, la presencia de tumor bilateral, el SAMPLE

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porcentaje más alto de cáncer y el número de cilindros positivos. Sin embargo, todos estos estudios enfatizan que la correlación es muy débil. La importancia que tiene inten- tar calcular el volumen tumoral antes de la cirugía es identificar con antelación a los hombres que pueden albergar cánceres potencialmente insignificantes y pueden tratarse de manera expectante mediante vigilancia activa 40 . De manera característica, el hallazgo de cáncer limitado en la biopsia con aguja no es por sí mismo suficiente para calcular el cáncer insignificante sin factorizar otros datos clínicos y patológicos 41-43 . Por ejemplo, Guzzo y cols. 44 explicaron que si existía menos del 5% de cáncer con una puntuación de Gleason de 6 (grupo de grado 1) en la biopsia en sextantes, solo el 37% de las prostatec- tomías radicales tenía menos del 5% de cáncer. La misma cantidad limitada de cáncer en una biopsia más extensa era más predictiva, con el 73% con menos del 5% de cán- cer en la prostatectomía. Zackrisson y cols. 45 encontraron que en las biopsias en sextan- tes, si la longitud total del cáncer era inferior a 3 mm, solo una tercera parte de las muestras correspondientes de prostatectomía radical contenía menos de 0,5 cm 3 de tu- mor. Solo era posible calcular con una confianza del 95% que existía más de 0,5 cm 3 de tumor si la longitud tumoral total en la biopsia era superior a 10 mm.Múltiples estudios han demostrado que una extensión limitada ( ,  3 mm) del cáncer en la biopsia no nece- sariamente predice un volumen «insignificante» de tumor en la próstata comple- ta 35,40,46-49 . Una aproximación factible y racional sería que los patólogos informaran del número de cilindros con cáncer, así como de un sistema adicional que cuantificara la extensión tumoral. Esto fue estudiado de manera formal por Bismar y cols. 13 , quienes analizaron medidas múltiples del volumen tumoral en la biopsia con aguja para calcular el volumen tumoral en la prostatectomía radical. Concluyeron que varias medidas del volumen tumoral en la biopsia con aguja frente a una sola, aportaban información más completa en cuanto al tamaño del cáncer de próstata 13 . En su estudio encontraron que el número de cilindros positivos y la longitud tumoral total aunados al PSA calculaban con más precisión el volumen tumoral en toda la glándula. En la institución del autor se informa del número de cilindros que contienen cáncer junto con el porcentaje de cáncer existente en cada cilindro afectado. El cálculo del porcentaje de cada cilindro afectado por cáncer se basa en una estimación visual de la longitud de la afectación del cáncer dividida por la longitud del cilindro. Un ejemplo del modo en que se informan de los hallazgos en la biopsia con aguja es el siguiente: «Adenocarcinoma de la próstata, puntuación de Gleason 3 + 3 = 6 (grupo de grado 1) con afectación de tres cilindros (10%, 15%, 30%)». En los casos en que los cilindros se fragmentan y son difíciles de valorar, se señala que la muestra está dividida y se provee una estimación en torno al porcentaje de la muestra fragmentada afectada por el cáncer. En ocasiones existen focos pequeños dispersos de cáncer que ocupan, por ejemplo, el 80% de la longitud del cilindro, pero solo el 5% del volumen total de los cilindros. El hecho de informar sobre un caso de este tipo solo como si mostrara una afectación del 80% por el cáncer puede desorientar, ya que se esperaría observar cáncer extenso en la biopsia. Por otra parte, un caso de este tipo debe diferenciarse de uno en que solo se identifica un foco diminuto de cáncer que afecta al 5% del cilindro. Un ejemplo de cómo informar de un caso de este tipo es el siguiente: «Focos pequeños dispersos de adenocarcinoma, puntuación de Gleason 3 + 3 = 6 (grupo de grado 1), con afecta- SAMPLE

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ción discontinua del 80% de la longitud de un cilindro». Se predeciría que un tumor de este tipo no sería «insignificante» y requeriría terapia definitiva frente a algunos casos en que solo existe un foco diminuto de cáncer. P redicción de la extensión extraprostática al interior del paquete neurovascular : implicaciones para la cirugía de conservación de la función eréctil

La decisión importante que debe tomar el urólogo, ya sea antes o durante la prostatec- tomía radical, es conservar el paquete neurovascular (PNV) para respetar la función eréctil o resecarlo(s) si existe un riesgo intenso de extensión extraprostática en la re- gión del PNV. La estrategia para seleccionar a los pacientes adecuados para una prosta- tectomía radical con conservación nerviosa sigue siendo controvertida. Una alternativa más fiable que otros algoritmos preoperatorios puede ser la evaluación transoperatoria de los márgenes en la región del PNV mediante cortes congelados. Existen estudios con resultados contradictorios acerca de la utilidad de realizar cortes congelados con este objetivo debido a que la técnica tiene tasas falsas positivas y falsas negativas significati- vas 50-52 . Otro método para calcular la invasión del PNV depende de la valoración tran- soperatoria mediante inspección y palpación. Se ha demostrado que un urólogo experto puede hacerlo con una fiabilidad excelente 53 . Sin embargo, tales habilidades y valoracio- nes subjetivas no pueden transferirse con facilidad a otros urólogos menos experimenta- dos. Así, el método de uso más amplio para la predicción de la extensión extraprostática con el fin de decidir si se conserva o no el PNV depende de distintos algoritmos preope- ratorios. Los modelos más completos recurren al volumen tumoral del cáncer en la biopsia con aguja, su grado y los valores de PSA. La mayor parte de estos nomogramas presentan la probabilidad de extensión extraprostática en alguna zona de la próstata, no de manera específica en el área del PNV. Graefen y cols. 54 notificaron la presencia de más de dos cilindros positivos de un lóbulo con cáncer con un patrón 4/5 de Gleason o la presencia de más de dos cilindros positivos de un lóbulo aunada a un valor de PSA superior a 10 ng/ml, independientemente de que la puntuación de Gleason podía calcu- lar la extensión extraprostática específica para ese lado. El modelo de Steuber y cols. 55 para calcular la extensión extraprostática específica para el lado incluyó el PSA, el esta- dio clínico, y la puntuación de Gleason y el porcentaje de cáncer en la muestra de biop- sia ipsilateral. Ohori y cols. 56 desarrollaron un nomograma para calcular la extensión extraprostática específica de lado, en el que se incluyeron como factores el PSA y las variables de lateralidad específicas de tacto rectal (TR), la puntuación de Gleason máxi- ma, el porcentaje de cilindros positivos y la longitud del cáncer/longitud total de los ci- lindros. Se han realizado dos estudios que definieron de forma específica parámetros preoperatorios para identificar a los pacientes con probabilidad baja de mostrar exten- sión extraprostática específica de lado en la región del PNV en quienes podía realizarse con seguridad una prostatectomía con conservación del nervio sin comprometer el control del cáncer. Shah y cols. 57 mostraron que PSA, estadio clínico, puntuación de Gleason ipsilateral y volumen tumoral en las biopsias con aguja eran estadísticamente significativos mediante análisis multivariado para la predicción de la extensión extra- prostática específica de lado en la región del PNV. El grupo del autor en el Johns Hopkins Hospital encontró, en un estudio con 2660 casos, en los cuales el PSA de 10 o más, la puntuación de Gleason específica de lado de 7 o más (grupo de grado >  2), el TR SAMPLE

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anormal, más de una tercera parte de los cilindros específicos para el lado con tumor, y una afectación promedio superior al 20% de cada cilindro positivo por lado, eran facto- res de predicción independientes de la penetración del PNV 58 . Si no existía más de una de las características desfavorables previas, los urólogos podían calcular con una preci- sión del 90% o más que un hombre sería un candidato idóneo para la prostatectomía radical con conservación de los nervios. La invasión perineural en la biopsia con aguja no fue un factor de predicción independiente de la extensión extraprostática hacia el PNV en el estudio del Johns Hopkins Hospital, no obstante D’Amico y cols. 59 encon- traron que cuando el PNV se resecaba como consecuencia de la invasión perineural en la biopsia, la tasa de margen positivo disminuía en contraste con el caso en que se con- servaba el PNV. Rubin y cols. 60 explicaron que solo el 24% de los urólogos recurre a la presencia de invasión perineural en la biopsia para determinar si reseca el PNV, sin embargo, los cirujanos que realizan prostatectomías más radicales tenían más probabili- dad de considerar importante la invasión perineural. Chung y cols. 61 desarrollaron un nomograma para calcular la extensión extraprostática al incluir como factores edad, PSA, puntuación de Gleason en la biopsia, índice de cilindros positivos y porcentaje máximo de tumor en la biopsia. Las pruebas de imagen también pueden incluirse como factores, y Pak y cols. 62 encontraron que PSA, la puntuación de Gleason en la biopsia, el porcentaje de cilindros específicos del lado con tumor y la extensión extraprostática posterolateral en la resonancia magnética eran factores de predicción independientes de la extensión extraprostática posterolateral en la prostatectomía. LOCALIZACIÓN DE LOS CILINDROS DE BIOPSIA POSITIVOS Varios estudios han demostrado que la localización de un cilindro de biopsia positivo permite predecir hallazgos adversos en la prostatectomía radical. Badalament y cols. 4 informaron que el porcentaje de cáncer en las biopsias de la base y el ápice se correla- cionaba con extensión extraprostática y márgenes positivos, respectivamente. De forma similar, Koh y cols. 18 explicaron que el porcentaje de cáncer en la biopsia de la base junto con el estadio clínico, la puntuación de Gleason y el PSA predecían la invasión a las vesículas seminales. La presencia de cáncer en sitios sextantes múltiples es predicti- va de la presencia de cáncer multifocal más que solitario en la prostatectomía radical; sin embargo, estas diferencias no se correlacionan con el estadio patológico o la positi- vidad de los márgenes 63 . En la mayoría de los estudios, el cáncer bilateral se correlacio- na con la extensión extraprostática y el volumen tumoral total 16,38 y en algunos otros también indica que el paciente no cursa con una enfermedad de muy bajo riesgo, lo que sería una contraindicación para la vigilancia activa en un paciente joven 64,65 . INVASIÓN PERINEURAL La invasión perineural se define como la presencia de cáncer de próstata que se distri- buye a lo largo, genera indentación o se extiende en torno a un nervio (efigs. 8-1 y 8-2). La incidencia de dicha invasión por el carcinoma depende del tipo de muestra de tejido prostático. En las glándulas prostáticas completas la invasión perineural pue- SAMPLE

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de encontrarse en la mayor parte de los casos con un intervalo del 75% al 94% 66,67 . En la biopsia por punción con aguja un 20% de los casos muestra invasión perineural. Sin embargo, existe un intervalo amplio, del 2% al 37%, y la probabilidad de detectar carcinoma se relaciona con el volumen tumoral y el grado en el tejido de la biopsia por punción con aguja 9,13,68-70 . La incidencia de invasión perineural por carcinoma en el tejido de biopsia con aguja cae hasta el 2% anual cuando el carcinoma es mínimo y mide menos de 1 mm de longitud 68 . La invasión perineural por el carcinoma en la biopsia con aguja se ha utilizado como indicador pronóstico. En el tejido de biopsia con aguja, la invasión perineural por el carcinoma se asocia con el estadio patológico en la mayor parte de los estudios con análisis univariado, pero en general carece de capacidad independiente para predecir el estadio en la prostatectomía radical en el análisis multivariado una vez que se conocen el grado y el volumen tumoral en ese material 13 . La invasión perineural en la biopsia no se utiliza en las tablas de Partin para predecir el estadio patológico y tampoco en cualquier nomograma para saber la respuesta a la cirugía 71 . Sin embargo, un siguiente informe encontró que la invasión perineural detectada en la biopsia dirigida con reso- nancia magnética/ecografía se asoció con extensión extraprostática y recurrencia bio- química temprana tras la prostatectomía radical 72 . Una minoría de cirujanos urólogos recurre a la condición de invasión perineural para orientar la cirugía con conservación de los nervios 60 . Existen resultados mixtos en torno a si el mayor diámetro del nervio afectado por el carcinoma constituye un factor pronóstico 66,67 . En la actualidad esta medida de diámetro no suele informarse. Hay un vínculo más fuerte entre la invasión perineural en la biopsia por punción con aguja y la respuesta a la radioterapia en comparación con la cirugía 34,70,73-75 . Un metaanálisis reciente que incluyó a más de 13 000 pacientes sugirió que la presencia de invasión perineural en la histopatología se asocia con un riesgo más alto de recurrencia bioquímica en pacientes con cáncer de próstata tras la prostatectomía radical o la radio- terapia 76 . Si bien en general los modelos para predecir la respuesta a la radioterapia no incluyen como factor la invasión perineural, se ha encontrado que el perfil de riesgo del subgrupo de pacientes con riesgo bajo e invasión perineural tratados con radioterapia con haz externo era lo suficientemente alto para aproximarse al perfil de riesgo inter- medio 71,77 . La práctica institucional sigue siendo ofrecer como alternativa tratamiento antiandrogénico en pacientes de riesgo bajo con invasión perineural tras una discusión cuidadosa y la consideración de las afecciones comórbidas, la esperanza de vida y las preferencias del paciente. La invasión perineural también puede utilizarse en pacientes con riesgo intermedio tratados con radioterapia conformacional 3D o de haz externo de intensidad modulada para decidir si se refuerza con braquiterapia con dosis alta 78 . Aún se recomienda informar de la invasión perineural por el carcinoma en los casos de biopsia con aguja, pero debe considerarse opcional y no del todo necesario para los fragmentos obtenidos mediante resección transuretral de la próstata (RTUP) o las muestras de prostatectomía abierta. En las glándulas prostáticas completas obtenidas mediante prostatectomía radical, la invasión perineural no predice la recurrencia tras la cirugía o la supervivencia 67,79,80 . En consecuencia, no se recomienda que se informe en las muestras de prostatectomía radical. SAMPLE

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INVASIÓN LINFOVASCULAR La invasión linfovascular por el carcinoma en la próstata es un hallazgo infrecuente que se identifica en promedio en un 10% de las muestras de prostatectomía radical y muy raramente en la biopsia con aguja 81-89 .La invasión venosa se observa con una frecuencia mucho menor 81 . Desde el punto de vista microscópico, los émbolos de carcinoma en los conductos linfovasculares suelen identificarse en vasos de pequeño calibre, con células endoteliales identificables. La invasión linfovascular se detecta con más frecuencia en los cánceres de próstata de alto grado y alto volumen. El diagnóstico diferencial incluye el artefacto por retracción, en que el espacio que rodea al tumor carece de células endoteliales. Las inmu- notinciones para marcadores endoteliales, como ERG, CD31, CD34 y D2-40 pueden confirmar la presencia de células endoteliales y ayudan a diferenciar la invasión linfovas- cular verdadera de un artefacto, pero su aplicación no suele ser necesaria 90 . La invasión del espacio linfovascular debe informarse en todas las muestras de tejido prostático debido a que es un factor independiente de predicción de la evolución en casi todos los estudios 91 . No es necesario cuantificar la extensión de la invasión del espacio linfovascular. USO DE NOMOGRAMAS Se han desarrollado distintos nomogramas para predecir el estadio patológico y la pro- gresión tras la prostatectomía radical 92-96 .Estos programas recurren a variables preope- ratorias como la puntuación de Gleason, el estadio clínico, el PSA en suero y, en algunos casos, la extensión del cáncer en la biopsia para predecir el riesgo de enfermedad extra- prostática, la invasión de vesículas seminales y la metástasis a ganglios linfáticos. Tam- bién se han formulado nomogramas que utilizan las mismas variables preoperatorias para calcular el riesgo y la evolución tras la radioterapia 96 . Los más utilizados entre es- tos son las tablas de Partin y los nomogramas de Kattan, usados por urólogos, radiote- rapeutas, oncólogos y pacientes para predecir el estadio patológico 97,98 . La validez de estas tablas depende en parte de una puntuación de Gleason precisa, lo que se analiza en el capítulo siguiente. Han existido distintos nomogramas para calcular el riesgo de reclasificación del grado en hombres que están en vigilancia activa con un cáncer de próstata inicialmente favorable. Los factores que se correlacionan con un riesgo elevado de falta de muestreo de un cáncer de más alto grado son la edad más avanzada, los niveles más altos de PSA, la extensión y la bilateralidad del cáncer en la biopsia, y el número total de biopsias previas sin reclasificación del grado 64 . ESTADIAJE DIRECTO EN LA BIOPSIA CON AGUJA Las fibras de músculo esquelético se entremezclan en la próstata normal, en particular en la región distal (apical) y anterior. El reconocimiento de este hallazgo es importante por dos razones. La primera es que en ocasiones las glándulas prostáticas no neoplásicas pueden verse mezcladas con fibras de músculo esquelético, tanto en el material de RTUP como en la biopsia con aguja, y no debe diagnosticarse como carcinoma de próstata. De igual modo, el hallazgo de adenocarcinoma de la próstata mezclado con fibras de SAMPLE

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FIGURA 8-1.  Biopsia con aguja que muestra carcinoma mezclado con fibras de músculo esquelético.

músculo esquelético no es diagnóstico de extensión extraprostática del carcinoma (fig. 8-1, efig. 8-5) 99,100 . Sin embargo, el hallazgo de un cáncer que afecta al músculo es- quelético en la biopsia se asocia con una probabilidad más alta de obtener un margen positivo subsecuente en la muestra de prostatectomía radical, en particular en el ápice. Se

FIGURA 8-2.  Adenocarcinoma que infiltra tejido adiposo en la biopsia con aguja y es diag- nóstico de penetración capsular. SAMPLE

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informa la afectación del músculo esquelético por el tumor en la biopsia y se recomienda que los urólogos que realizan prostatectomías radicales en estos pacientes traten de ase- gurar una escisión adecuada en la región apical para evitar un margen apical positivo. La grasa intraprostática es extremadamente rara, de tal modo que si se observa un cáncer que afecta a un tejido graso en la biopsia con aguja, se puede diagnosticar la extensión extraprostática 101,102 . Se han descrito casos raros de tejido adiposo intra- prostático en la biopsia con aguja, pero la probabilidad de observar cáncer en un teji- do adiposo intraprostático es tan baja que casi nunca se observa 103 . Para diagnosticar la extensión extraprostática en la biopsia con aguja es necesario demostrar que el adenocarcinoma infiltra el tejido adiposo periprostático, lo cual no es un hallazgo habitual (fig. 8-2, efigs. 8-6 y 8-7). Un estudio realizado por el autor y cols. reveló que la presencia de extensión extraprostática, como se define antes, en la biopsia por pun- ción con aguja suele asociarse con tumores extensos de alto grado con muy mal pro- nóstico.Tras un seguimiento promedio de solo 2,9 años, el 40% de los pacientes tenía metástasis y el 14% había muerto por cáncer, de manera independiente al tratamien- to 104 . En un estudio más reciente realizado con una población distinta de 80 hombres en cuyas biopsias había extensión extraprostática, el 60% tenía puntuaciones de Gleason de 8 a 10 (grupos de grados 4 y 5) en la biopsia 105 .En la prostatectomía ra- dical, el 59% tuvo márgenes quirúrgicos positivos, el 45% tenía invasión a vesículas seminales y el 37% tenía afectación de los ganglios linfáticos. La tasa de superviven- cia libre de recurrencia bioquímica a 3 años fue del 48,4% y la de supervivencia sin metástasis a 3 años fue del 75,2%. En ocasiones es posible identificar un cáncer que infiltra haces de músculo liso gruesos bien formados, lo que sugiere, pero no diagnostica, invasión del músculo del cuello vesical (efigs. 8-8 a 8-10). Puesto que las células ganglionares en ocasiones se

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FIGURA 8-3.  Adenocarcinoma que invade la vesícula seminal (izquierda).

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localizan dentro de la próstata, el cáncer que invade células ganglionares no es diag- nóstico de extensión extraprostática 106 . En alguna ocasión el urólogo puede tomar de forma intencionada una biopsia de la vesícula seminal para detectar si hay o no inva- sión. Quienes recomiendan este procedimiento lo limitan a los pacientes con vesículas seminales anormales en la ecografía, elevación marcada del PSA o vesículas seminales anormales en el TR 107-109 . El epitelio de las vesículas seminales y el de los conductos eyaculadores tiene una citología idéntica, siendo la única diferencia que las vesículas seminales solo están unidas a la próstata por uno de sus lados y se ubican fuera de ella, mientras que los conductos eyaculadores son intraprostáticos. Si el urólogo indica que una muestra deriva de una vesícula seminal y se observa que el cáncer parece invadir un epitelio de tipo seminal, entonces puede diagnosticarse de forma definitiva la inva- sión a las vesículas seminales en la biopsia. En los casos con cáncer que invade un epitelio que parece de tipo seminal sin que se indique que proviene de una vesícula seminal, se señala que el cáncer invade tejido de vesícula seminal/conducto eyaculador (fig. 8-3, efigs. 8-11 a 8-15). RESECCIÓN TRANSURETRAL En la actualidad se detectan menos cánceres de forma incidental en la RTUP en com- paración con lo que ocurría hace pocos años. Este fenómeno deriva de una combina- ción de factores. En primer lugar, los urólogos están utilizando distintos tratamientos médicos para la hiperplasia prostática benigna en un número creciente de hombres. En segundo lugar, las alternativas terapéuticas a la cirugía, como el uso de láseres, criociru- gía, dilatación con balón, endoprótesis y terapia con microondas pueden no aportar tejido para análisis histológico. Por último, en la valoración diagnóstica de los hombres con síntomas de obstrucción urinaria, las pruebas de PSA en suero y los estudios de ecografía pueden conducir a un diagnóstico de cáncer mediante biopsia con aguja. Con independencia de esto, las RTUP se siguen realizando ya sea como primera línea tera- péutica en algunos hombres o en quienes fallan otras alternativas. El carcinoma que no se sospecha por clínica y se descubre accidentalmente en las muestras obtenidas mediante RTUP que se extraen por hiperplasia prostática benigna se califica como enfermedad en estadios T1a y T1b. Esta situación ocurre cuando: a) la cantidad de carcinoma en la glándula se encuentra muy localizada y no es detectable mediante tacto rectal, b) cuando el tumor muestra infiltración difusa de la próstata sin generar induración o algún nódulo detectable por medios clínicos o c) cuando el tumor tiene predominio anterior o central y no se detecta en el tacto rectal, incluso cuando puede tener un volumen significativo. Como es de esperar, el comportamiento del tu- mor en estas situaciones difiere considerablemente. De hecho, los pacientes con un volumen significativo de tumor sin sospecha clínica en la RTUP tienden a tener un estadio patológico más alto respecto a la extensión extraprostática, la afectación de ve- sículas seminales y las metástasis a ganglios linfáticos pélvicos, que aquellos con carci- noma unilateral palpable 110 . Debido a que el tumor no se reconoce por clínica, todo el sistema de estadiaje usado para evaluar estos tumores se basa en el análisis histológico del tumor. Es así responsabilidad de los patólogos determinar el sistema de clasificación SAMPLE

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que debe utilizarse para la enfermedad en estadios T1a y T1b, y asesorar a los clínicos en cuanto al pronóstico de los carcinomas incidentales de distintos grados y volúmenes. Subclasificación Un 16% (intervalo, 13% al 22%) de las RTUP que se realizan por sospecha de hi- perplasia prostática benigna revela adenocarcinoma incidental de la próstata 111 . Este adenocarcinoma se divide en estadio T1a para los tumores que ocupan el 5% o me- nos de la muestra, y estadio T1b para los que abarcan más del 5%. La mayor parte de los tumores en estadio T1a tiene una puntuación de Gleason de 6 (grupo de grado 1). En el sistema TNM actual, T1a y T1b se consideran juntos en el grupo pronóstico más favorable siempre que tengan una puntuación de Gleason de 6 (grupo de gra- do 1) y niveles de PSA inferiores a 10 ng/ml. En los hombres con estadios T1a o T1b en quienes el tumor tiene una puntuación de Gleason de 6 o más (grupos de grados 2 a 5) o PSA de 10 ng/ml o más, el grupo pronóstico es más avanzado. Se han publi- cado varios artículos sobre la tasa de progresión a largo plazo de la enfermedad en estadio T1a que no recibe tratamiento (se revisan en el artículo de Matzkin y cols. 111 ). Las tasas de progresión en estos estudios variaron del 8% al 27%, con un seguimien- to mínimo de 5 a 10 años. Los datos obtenidos de estos estudios a largo plazo dieron cierta luz a la pregunta sobre si el tumor de bajo volumen con grado intermedio debe considerarse T1a o T1b. Es importante que el patólogo determine con precisión el estadio T1a o T1b de la enfermedad cuando se identifica adenocarcinoma incidental en la RTUP. Según la edad, los pacientes con enfermedad en estadio T1b reciben tratamiento definitivo con cirugía o radioterapia, mientras que la mayor parte de aquellos en estadio T1a se man- tienen en seguimiento expectante. Hay dos situaciones en que la subclasificación no es tan crucial debido a que tanto la enfermedad T1a como la T1b reciben tratamiento definitivo. En algunos hombres jóvenes con enfermedad en estadio T1a se puede ofre- cer la prostatectomía radical como alternativa terapéutica debido a su mayor riesgo de progresión a largo plazo. La otra situación en que un hombre con un cáncer en estadio T1a puede someterse a prostatectomía radical es cuando su concentración de PSA en suero tras la RTUP es alta, lo que sugiere tumor residual significativo 112 . El cálculo del porcentaje del material de RTUP afectado por cáncer no siempre es sencillo, a menos que el volumen de cáncer se encuentre en los extremos (p. ej., .  30% o ,  1%). Para determinar el porcentaje de cáncer primero se marca solo el cáncer en la preparación y no todo el fragmento que contiene el cáncer (efig. 8-16). En segundo lugar se selecciona el tamaño de un fragmento que se considerará un «frag- mento típico» de cáncer. Luego se suma el número de «fragmentos típicos» de cáncer que hay en todas las preparaciones; dos áreas pequeñas de cáncer marcadas en dos fragmentos pueden equivaler a un «fragmento típico» de cáncer. A continuación se calcula el número total de «fragmentos típicos» que existe en toda la muestra al estimar el número de «fragmentos típicos» que hay en una preparación y se multiplica por el número total de estas (se asume que cada preparación tiene una cantidad casi igual de tejido). El porcentaje de la muestra afectado por el cáncer es el número de «fragmentos típicos» con cáncer dividido por el número total de «fragmentos típicos». SAMPLE