Taylor. Speroff endocrinología ginecológica, 9ed

Incluye eBook

Speroff Endocrinología ginecológica clínica y esterilidad

HUGH S. TAYLOR LUBNA PAL EMRE SELI 9.ª edición SAMPLE

Speroff ENDOCRINOLOGÍA GINECOLÓGICA CLÍNICA Y ESTERILIDAD SAMPLE

Speroff ENDOCRINOLOGÍA GINECOLÓGICA CLÍNICA Y ESTERILIDAD

9.ª e d i c i ó n

Hugh S. Taylor, MD Lubna Pal, MBBS, MS Emre Seli, MD Department of Obstetrics, Gynecology and Reproductive Sciences Yale School of Medicine New Haven, Connecticut

SAMPLE

Av. Carrilet, 3, 9.ª planta – E dificio D Ciutat de la Justícia 08902 L’Hospitalet de Llobregat Barcelona (España) Tel.: 93 344 47 18 Fax: 93 344 47 16 e-mail: lwwespanol@wolterskluwer.com

Traducción de la 9.ª edición Dra. Diana Jiménez González Especialista en Ginecología y Obstetricia, Subespecialista en Medicina Materno-Fetal Hospital Bicentenario de la Independencia ISSSTE Hospital Ángeles Santa Mónica Traducción de la 8.ª edición Celer Soluciones, s.l. M. Jesús del Sol Jaquotot Licenciada en Medicina y Cirugía Revisión cientí fic a

Dr. Óscar Cerdas Salas Ginecólogo y Obstetra Decano Posgrados, Universidad de Ciencias Médicas (UCIMED)

Dirección editorial: Carlos Mendoza Editora de desarrollo: Núria Llavina Gerente de mercadotecnia: Simon Kears Cuidado de la edición: Núria Llavina Composición: Laura Romero V. / Alfonso Romero L. Adaptación de portada: Jesús Esteban Mendoza Impresión: C&C Offs et-China/Impreso en China

Se han adoptado las medidas oportunas para co nfir mar la exactitud de la información presentada y describir la práctica más aceptada. No obstante, los autores, los redactores y el editor no son responsables de los errores u omisiones del texto ni de las consecuencias que se deriven de la aplicación de la infor- mación que incluye, y no dan ninguna garantía, explícita o implícita, sobre la actualidad, integridad o exactitud del contenido de la publicación. Esta pub- licación contiene información general relacionada con tratamientos y asistencia médica que no debería utilizarse en pacientes individuales sin antes contar con el consejo de un profesional médico, ya que los tratamientos clínicos que se describen no pueden considerarse recomendaciones absolutas y universales. El editor ha hecho todo lo posible para co nfir mar y respetar la procedencia del material que se reproduce en este libro y su copyright. En caso de error u omisión, se enmendará en cuanto sea posible. Algunos fármacos y productos sanitarios que se presentan en esta publicación solo tienen la aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) para un uso limitado al ámbito experimental. Compete al profesional sanitario averiguar la situación de cada fár- maco o producto sanitario que pretenda utilizar en su práctica clínica, por lo que aconsejamos la consulta con las autoridades sanitarias competentes. Derecho a la propiedad intelectual (C. P. Art. 270) Se considera delito reproducir, plagiar, distribuir o comunicar públicamente, en todo o en parte, con ánimo de lucro y en perjuicio de terceros, una obra lit- eraria, artística o cient ífic a, o su transformación, interpretación o ejecución artístic a fi jada en cualquier tipo de soporte o comunicada a través de cualquier medio, sin la autorización de los titulares de los correspondientes derechos de propiedad intelectual o de sus cesionarios. Reservados todos los derechos. Copyright de la edición en español © 2021 Wolters Kluwer ISBN edición en español: 978-84-17949-87-7 Depósito legal: M-18899-2020 Edición en español de la obra original en lengua inglesa Spero ff ’ s. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility, Ninth edition, de Hugh S. Taylor, Lubna Pal y Emre Seli, publicada por Wolters Kluwer Copyright © 2020 Wolters Kluwer Two Commerce Square 2001 Market Street Philadelphia, PA 19103 ISBN edición original: 978-1-4511-8976-6 SAMPLE

Colaboradores asociados

Baris Ata, MD, MSc Visiting Professor Department of Obstetrics, Gynecology and Reproductive Sciences

Alexander M. Kotlyar, MD Clinical Instructor Department of Reproductive Endocrinology and Infertility

Yale School of Medicine New Haven, Connecticut

Yale School of Medicine New Haven, Connecticut

Stephen Collins, MD, PhD Assistant Professor Department of Obstetrics, Gynecology and Reproductive Sciences

Amir Mor, MD, PhD Clinical Instructor Department of Reproductive Endocrinology and Infertility

Yale School of Medicine New Haven, Connecticut

Yale School of Medicine New Haven, Connecticut

Valerie Flores, MD Assistant Professor Department of Obstetrics, Gynecology and Reproductive Sciences

Samantha Simpson, MD Clinical Instructor Department of Obstetrics, Gynecology and Reproductive Sciences

Yale School of Medicine New Haven, Connecticut

Yale School of Medicine New Haven, Connecticut

Olga Grechukhina, MD Clinical Instructor Department of Obstetrics, Gynecology and Reproductive Sciences SaioaTorrealday, MD Assistant Professor Uniformed Services University of the Health Sciences Walter Reed National Military Medical Center Bethesda, Maryland SAMPLE Yale School of Medicine New Haven, Connecticut Pinar Kodaman, MD, PhD Assistant Professor Department of Obstetrics, Gynecology and Reproductive Sciences Yale School of Medicine New Haven, Connecticut ReshefTal, MD, PhD Assistant Professor Department of Obstetrics, Gynecology and Reproductive Sciences Yale School of Medicine New Haven, Connecticut

v

Prólogo

Me sentí muy complacido cuando supe que la 9.ª edi- ción de este libro de texto estaría asignada una vez más a Yale y me sentí sumamente honrado y agradecido cuando vi mi nombre en la portada. Fue hace 47 años en Yale cuando Bob Glass y Nathan Kase me invitaron a colaborar con ellos para escribir un libro de texto so- bre esterilidad y endocrinología reproductiva. Ese ma- nuscrito, realizado en una máquina de escribir portátil Royal, fue publicado un año después, con una exten- sión de 273 páginas por un precio de 17 dólares. Cada edición aumentó en peso, tamaño y precio, al igual que el desafío y la cantidad de trabajo requerido. Mi participación en este libro ha sido una de las me- jores y más grat ific antes experiencias de mi carrera. Me abrió puertas, no solo en nuestro propio país, sino en todo el mundo. Gracias a este libro, mi familia y yo hi- cimos muchos nuevos amigos y visitamos lugares que de otro modo hubieran existido solo en mis sueños. Es bueno ver el color azul distintivo de Yale una vez más en la portada. También, con gran regocijo veo que la Estrella de Macedonia sigue en la portada, una ca- racterística que se introdujo en la 6.ª edición del libro. La estrella macedonia es un símbolo que fecha de los días de Felipe de Macedonia y Alejandro Magno. Cómo desearía que mis abuelos y mi padre, que vinieron de Macedonia a América en 1921, pudieran ver la portada de la 9.ª edición. En el prólogo de la última edición, conté una historia que vale la pena repetir. En 1999, estaba en una esquina de la ciudad de Nueva York esperando a cruzar la calle.

Por razones desconocidas, en ese momento me asaltó un pensamiento tan fuerte que me quedé congelado. Me quedé allí pensando, mientras todos los demás cru- zaban la calle, que lo escrito en este libro podría tener un impacto en pacientes individuales. La fuerza detrás de este pensamiento fue la repentina apreciación de la enorme responsabilidad que conlleva escribir un libro clínico para transmitir con precisión el conocimiento basado en toda la evidencia disponible. Esta importan- te tarea ha tenido un alcance progresivo con la creciente generación de informes cient íficos y médicos con cada década que pasa. Sin embargo, como siempre, hay acon- tecimientos fi siológicos y enfermedades que actual- mente no se comprenden. Por esta razón, los autores que escriben un libro clínico aún deben aprovechar sus propias experiencias y ofrecer juicios sobre la com- prensión y la atención de los pacientes. Espero que este libro, dedicado a la atención de pa- cientes, continúe siendo utilizado por estudiantes, re- sidentes y médicos. Si alguien aprecia cuánto trabajo se dedica a la escritura clínica, ciertamente soy yo. Por ello, ofrezco un sincero agradecimiento a mis colegas de Yale por su compromiso y esfuerzo para publicar la 9.ª edición.

Leon Speroff, MD Professor Emeritus of Obstetrics and Gynecology Oregon Health & Science University Portland, Oregon SAMPLE

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Prefacio

Es un gran honor para nosotros ser los autores de Spe- ro ff . Endocrinología ginecológica y esterilidad. Este texto ha sido considerado el clásico en su campo. Es el re- curso que la mayoría de nosotros usamos inicialmente para aprender fi siología reproductiva y endocrinolo- gía. ¿Cómo se reescribe un texto que es el clásico en su campo? En lugar de ser tan presuntuosos como para intentar mejorar la escritura del Dr. Spero ff , nos enfo- camos en actualizar un texto clásico añadiendo nueva información; nos centramos en los cambios y avances que se han producido en el campo desde las ediciones anteriores. Estos incluyen nuevos capítulos sobre medi- cina transgénero y preservación de la fecundidad. De- jamos tanto como nos fue posible de la prosa original del Dr. Spero ff , con quien estamos en deuda por con- fi arnos su tratado. Este texto se originó en el Departamento de Obste- tricia y Ginecología de la Facultad de Medicina de Yale. Los Dres. Spero ff , Glass y Kase eran profesores allí en ese momento y todos contribuyeron. Sin embargo, la pasión del Dr. Spero ff por la escritura y la educación le permitió participar en las múltiples ediciones del li- bro, mejorando y expandiendo continuamente el texto. El libro viajó con él a numerosas instituciones acadé- micas. Ahora, Spero ff . Endocrinología ginecológica y esterilidad regresa de modo triunfal a Yale, su lugar de nacimiento, con un nuevo grupo de autores en la facul- tad de medicina. La discusión acerca de esta transición ocurrió originalmente en una reunión de la Sociedad

de Obstetricia y Ginecología de Yale en New Haven. En esa reunión, honramos al Dr. Spero ff con nuestro distinguido premio de ex alumnos. Cuando sugirió de- volver el libro a su hogar legítimo, estábamos ansiosos por asumir el desafío. El libro es, de hecho, un esfuerzo grupal de todos los autores y muchos otros colaboradores. Además del Dr. Spero ff , los autores desean agradecer al Dr. Marc Fritz, quien dirigió este libro en varias ediciones anteriores. Sus contribuciones claramente ayudaron a mantener el libro actualizado durante los últimos años. También queremos agradecer a nuestro editor, Wolters Kluwer, por su persistencia, dedicación y aliento en el cami- no. En particular, agradecemos a Chris Teja y Ashley Fischer por su liderazgo y habilidades de organización sin las cuales este libro no se habría impreso sino has- ta mucho después de su fecha de publicación actual. Esperamos que los lectores de este libro aprendan tanto de este como cada uno de nosotros lo hemos he- cho anteriormente durante nuestras carreras. Nada nos traerá más satisfacción que inspirar a la próxima gene- ración de profesionales de la salud de la mujer.

Hugh S.Taylor, MD Lubna Pal, MBBS, MS Emre Seli, MD Yale School of Medicine New Haven, Connecticut SAMPLE

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Índice de capítulos

Colaboradores asociados v Prólogo vii Prefacio ix

Sección I: FISIOLOGÍA DE LA REPRODUCCIÓN

1. Biosíntesis, metabolismo y mecanismo de acción de las hormonas 3 Cómo se forman y se metabolizan las hormonas y cómo funcionan 2. Ovario: embriología y desarrollo 58 El ovario desde la concepción hasta la función adulta; relación de la morfología con la función reproductora y esteroidogénica 3. Útero, fisiología endometrial y menstruación 72 Embriología, histología y endocrinología del útero y la menstruación. Defectos anatómicos y leiomiomas 4. Neuroendocrinología 103 Cómo el sistema nervioso percibe e integra los acontecimientos de la reproducción central y cómo actúa sobre estos 5. Regulación del ciclo menstrual 137 Cambios cíclicos de las hormonas ováricas e hipofisarias y factores de crecimiento; factores que rigen estos cambios 6. Concepción: transporte de los espermatozoides y el óvulo, fecundación, implantación y embriogénesis temprana 174 Acontecimientos fisiológicos que ocurren en los días inmediatamente anteriores y posteriores a la concepción 7. Endocrinología del embarazo 196 Hormonas esteroideas y proteicas de la gestación 8. Desarrollo sexual normal y anómalo 253 Diferenciación sexual normal y anómala, y diagnóstico diferencial de los genitales ambiguos SAMPLE Sección II: ENDOCRINOLOGÍA CLÍNICA

xi

xii Índice de capítulos

9. Desarrollo y crecimiento puberal normal y anómalos 304 Fisiología de la pubertad y alteraciones que aceleran o retrasan la maduración sexual; problemas de crecimiento en la adolescencia 10. Amenorrea 343

Diagnóstico diferencial de todos los tipos de amenorrea mediante el uso de procedimientos al alcance de todos los médicos. Los problemas de la galactorrea y los adenomas hipofisarios; ejercicio y la amenorrea 11. Anovulación crónica y síndrome poliquistosis ovárica 395 Cómo se produce la falta de ovulación y expresiones clínicas de la anovulación. Poliquistosis ovárica e hiperinsulinemia 12. Hirsutismo 442 Biología del crecimiento capilar; evaluación y tratamiento del hirsutismo 13. Reproducción y glándula suprarrenal 466 Importancia de la función suprarrenal normal para la fisiología reproductiva y la endocrinología, y características clínicas y endocrinas de los trastornos suprarrenales 14. Trastornos relacionados con la menstruación 485 Problemas médicos relacionados con la menstruación: síndrome premenstrual, dismenorrea, cefalea menstrual, crisis catameniales, asma premenstrual y neumotórax catamenial 15. Hemorragia uterina disfuncional 509 Bases fisiológicas del tratamiento médico sin intervención quirúrgica primaria 16. Mama 537 Factores que intervienen en la lactancia fisiológica y diagnóstico diferencial de la galactorrea. Endocrinología del cáncer de mama 17. Transición menopáusica y terapia hormonal menopáusica 581 Fisiología de la menopausia; efectos a largo plazo de los estrógenos sobre la capacidad cognitiva, el aparato cardiovascular y los huesos. Una guía clínica para la terapia hormonal menopáusica y el tratamiento de la paciente. 18. Endocrinología transgénero 752 Terminología y descripción general de las consideraciones, opciones y enfoques del tratamiento. 19. Obesidad 768 Fisiología del tejido adiposo y el problema de la obesidad 20. Reproducción y glándula tiroidea 792 Función tiroidea normal y anómala; glándula tiroidea en la gestación Estudio de los efectos beneficiosos y los riesgos de los anticonceptivos orales. Métodos para el tratamiento de las pacientes, entre los cuales, la minipíldora que contiene sólo progestágenos y la anticoncepción de urgencia SAMPLE Sección III: ANTICONCEPCIÓN 21. Planificación familiar, esterilización y aborto 811 Eficacia actual y el uso de las opciones anticonceptivas hormonales (orales y parenterales). Métodos clínicos y problemas de la esterilización, opciones con mejor cumplimiento y aborto inducido 22. Anticoncepción hormonal 839

Índice de capítulos xiii

23. Métodos anticonceptivos de acción prolongada 916 Ventajas e inconvenientes de algunos métodos anticonceptivos de acción prolongada concretos 24. Métodos anticonceptivos de barrera y coito interrumpido 960 Información importante para el uso del diafragma, el capuchón cervical, la esponja, los espermicidas y los preservativos El subestimado método anticonceptivo del coito interrumpido

Sección IV: ESTERILIDAD

25. Esterilidad femenina 973 Introducción al problema de la esterilidad. Pruebas diagnósticas apropiadas y su interpretación correcta 26. Esterilidad masculina 1028 Principios de la esterilidad masculina; análisis del semen, tratamiento e inseminación terapéutica 27. Inducción de la ovulación 1067 Indicaciones, estrategias y opciones, riesgos, beneficios, tasas de éxito, resultados y complicaciones de la administración de clomifeno, inhibidores de la aromatasa, gonadotropinas y GnRH 28. Técnicas de reproducción asistida 1104 Aspectos generales de las tecnologías de reproducción asistida 29. Preservación de la fecundidad 1165 Indicaciones, estrategias y opciones para preservar la fecundidad. 30. Aborto recurrente en los primeros meses del embarazo 1174 Evaluación y tratamiento del aborto espontáneo recurrente en los primeros meses del embarazo 31. Genética 1205 Conceptos básicos de biología molecular y genética, tecnologías de laboratorio y aplicaciones clínicas. 32. Endometriosis 1223 Diagnóstico y tratamiento adecuado para cada paciente 33. Embarazo ectópico 1259 Diagnóstico y tratamiento, tanto médico como quirúrgico, del embarazo ectópico Índice alfabético de materias 1293 SAMPLE Apéndice 1289 Selección de valores analíticos y Sistema Internacional (SI)

Aborto recurrente en los primeros meses del embarazo

30

El aborto espontáneo se defin e como la fin alización involuntaria del embarazo antes de la semana 20 de gestación (a partir de la fecha de la última menstruación) o con un peso fetal por debajo de 500 g. Los abortos posteriores a la semana 20 se consideran mortinatos o partos prematuros, y en general se producen por causas diferentes a las de los abortos ocurridos en las primeras semanas de gestación. Tradicionalmente, el aborto recurrente o «aborto habitual» se definí a como la presencia de tres o más abortos espontáneos consecutivos. La teoría popular vigente durante las décadas de 1930 y 1940 sostenía que el riesgo de aborto espontáneo aumen- taba progresivamente con cada aborto sucesivo. Según los cálcu- los basados en esta suposición y realizados por Malpas, y pos- teriormente por Eastman, tres abortos consecutivos constituían un signo de predisposición al aborto que incrementaba el riesgo de sufrir un aborto espontáneo en el siguiente embarazo desde un 73% hasta un 84% 1,2 . En aquella época, el «control» de los numerosos estudios que evaluaban la efic acia de los diferentes tratamientos para el aborto recurrente (hormonas, vitaminas, psicoterapia) eramás teórico que real; la incidencia de aborto ob- servada en las mujeres tratadas se comparaba con la incidencia prevista o esperada, en lugar de hacerlo con la incidencia real de- tectada en mujeres no tratadas o tratadas con placebo. Por des- gracia, una de las consecuencias de este defecto en el diseño de los estudios fue la conclusión errónea de que tratamientos como el dietilestilbestrol (DES) eran efic aces cuando en realidad no era así. Años más tarde, los estudios clínicos basados en obser- vaciones empíricas demostraron que el riesgo de aborto con un antecedente de tres abortos es en realidad mucho menor que el previsto (30%-45%) y varía según el númerode nacidos vivos an- teriores (ninguno, 40%-45%; uno o más, alrededor del 30%) 3-6 . No existe un número espe cífico de abortos espontáneos ni criterios sólidos que just ifiq uen la evaluación de los abortos re- currentes o que defin an cuál debe ser el alcance de la investiga- ción. Las decisiones deben tomarse de forma individualizada y teniendo en cuenta la edad de la mujer, el momento en que se produjeron los abortos anteriores y las circunstancias que los rodearon, determinados elementos de los antecedentes médicos tanto personales como familiares y el grado de ansiedad de la pareja. Se estima que menos del 5% de las mujeres experimen-

tarán dos pérdidas de embarazo, y solo el 1% experimentará tres pérdidas o de forma consecutiva 7 . Actualmente, el aborto recurrente se suele definir como tres o más abortos (no nece- sariamente consecutivos) 8 . La mayoría también consideran la investigación clínica y el tratamiento adecuado en parejas con dos abortos espontáneos consecutivos. Es importante recordar que las pérdidas informadas por las propias pacientes pueden ser imprecisas. En un estudio, solo el 71% de las pérdidas de embarazo que informaron las pacientes fueron consistentes con los registros hospitalarios 9 . Por tanto, para determinar si la eva- luación del aborto recurrente es apropiada, el embarazo clínico debe definir se mediante documentación ecográ fic a o examen histopatológico. La evaluación está especialmente indicada en cualquiera de los casos siguientes: Actividad cardiaca del embrión observada antes del aborto prematuro. Cariotipo normal de los productos de la concepción en un aborto anterior. Edad de la mujer superior a 35 años. Esterilidad. La inmensa mayoría de los abortos prematuros se deben a anomalías cromosómicas que aparecen en el óvulo, en el esper- matozoide o durante las primeras fases del desarrollo embriona- rio, y son acontecimientos aleatorios. Incluso los abortos repeti- dos pueden producirse de manera fortuita, pero como mínimo algunas parejas afectadas tienen algún factor predisponente. En- tre todos los factores propuestos, las únicas causas indiscutibles de aborto recurrente son las genéticas (translocación cromosó- mica equilibrada en cualquiera de los miembros de la pareja, elevada frecuencia de ovocitos aneuploides relacionada con la edad materna), las anatómicas (anomalías uterinas congénitas o adquiridas) y las inmunitarias (complicaciones trombóticas del síndrome antifosfolipídico). También se han visto implicadas las enfermedades aloinmunitarias, las trombo fi lias heredita- rias (mutación del factor V de Leiden y otras), las endocri- nopatías (trastornos tiroideos, diabetes, de fi ciencia de la fase lútea), las infecciones (micoplasma genital) y la exposición ambiental (tabaquismo, consumo excesivo de alcohol o de ca- feína), pero estas no son causas comprobadas de aborto recu-

SAMPLE

1174

Capítulo 30 • Aborto recurrente en los primeros meses del embarazo 1175

TABLA 30-1 Riesgo de aborto prematuro recurrente en las mujeres jóvenes 4–6

Riesgo de aborto espontáneo en el embarazo siguiente

Número de abortos anteriores

Mujeres que han tenido al menos un recién nacido vivo

0

12%

1

24%

2

26%

3

32%

4

26%

6

53%

Mujeres que no han tenido al menos un recién nacido vivo

2 o más

40%–45%

rrente. Incluso después de una evaluación exhaustiva, el aborto recurrente sigue siendo idiopático en bastante más de la mitad de las parejas afectadas (tabla 30-1). La información proporciona una perspectiva importante a todas las parejas que han sufrido un aborto recurrente; la mayoría agradece el ofrecimiento de llevar a cabo una evalua- ción para ident ifi car cualquier factor predisponente. Cuando se puede de finir una causa probable, el asesoramiento y el tra- tamiento espe cífi cos mejoran el pronóstico de éxito del em- barazo. En los casos en los que no se logra encontrar una cau- sa espe cífi ca, el consuelo y el ánimo no son menos valiosos. EPIDEMIOLOGÍA DEL ABORTO El aborto prematuro es un acontecimiento muy frecuente, más incluso de lo que creen la mayoría de las parejas. Casi todas las concepciones con anomalías cromosómicas concluyen espontá- neamente en aborto, la mayor parte antes de las 10 semanas de gestación, mientras que más del 90% de las concepciones con cariotipo normal siguen adelante 10,11 . Así pues, el aborto espon- táneo puede considerarse como un proceso de selección natural para el control de calidad. Saber que el aborto espontáneo es frecuente, normal e inevitable en la mayoría de los casos no cura las heridas emocionales que dejan los abortos prematuros, ni elimina la ansiedad que sufren las parejas afectadas cuando se plantean la posibilidad de intentar otro embarazo 12,13 . Aun así, es muy importante y conveniente tener una perspectiva correcta del problema. En conjunto, del 12% al 15% de los embarazos clínicamente ident ific ados fin aliza en un aborto espontáneo entre las 4 y las 20 semanas de gestación. Sin embargo, la frecuencia verdadera del aborto prematuro, compuesta tanto por los abortos prema- turos clínicamente reconocidos como por los inadvertidos, es entre dos y cuatro veces mayor, dependiendo de la edad. Es- tudios meticulosos realizados en mujeres jóvenes, sanas y con ciclos menstruales normales que intentaban un embarazo han demostrado que es frecuente detectar transitoriamente gonado- tropina coriónica humana (GCh) en la orina de mujeres que,

por lo demás, ignoraban por completo que habían concebido y abortado 14-16 . No menos del 30% de todas las concepciones terminan en aborto en las 12 primeras semanas de la gestación, y al menos la mitad de todos estos abortos pasan desapercibi- dos. La cantidad de abortos que se producen incluso antes de la primera falta es considerable 17 . La mayoría de los abortos reco- nocidos se producen antes de las 8 semanas de gestación, y son relativamente pocos los que ocurren después de las 12 semanas (fig . 30-1) 18 . Numerosos estudios han documentado que el riesgo de aborto espontáneo varía en función de los antecedentes obs- tétricos 3,18-20 . En general, las mujeres que están en su primera gestación, aquellas cuyo único embarazo anterior fin alizó de forma programada y aquellas cuyo único o último embarazo concluyó de forma satisfactoria tienen un riesgo relativamente bajo de sufrir un aborto espontáneo (4%-6%). Por el contrario, las mujeres cuyo único o último embarazo se malogró tienen un riesgo más alto de sufrir un aborto en su siguiente embarazo (19%-24%) 18 . A menos que haya tenido un embarazo ulterior satisfactorio, incluso un aborto único aumenta el riesgo de su- frir otro aborto espontáneo en el embarazo siguiente. Analiza- dos conjuntamente, los datos disponibles indican además que el riesgo de aborto espontáneo aumenta con el número de abortos, pero de forma muy gradual 4-6 . En conjunto, el riesgo es menor del 40% después de cuatro abortos y no supera el 50% incluso cuando se han producido seis o más abortos; este riesgo es lige- ramente superior en las mujeres con abortos recurrentes y sin niños nacidos vivos. Independientemente de los antecedentes obstétricos, el ries- go de sufrir un aborto espontáneo clínicamente reconocido aumenta con la edad. El riesgo es relativamente bajo antes de los 30 años (7%-15%), aumenta ligeramente en las mujeres de 30 a 34 años (8%-21%) y experimenta un incremento brusco entre los 35 y los 39 años (17%-28%) y a partir de los 40 años (34%-52%) 21-25 . En las mujeres con antecedentes de abortos, la edad avanzada se añade al riesgo asociado a los abortos anterio- res; el riesgo de aborto espontáneo en las mujeres mayores de 40 años (52%) es más de dos veces mayor que el riesgo en las menores de 30 años (25%). Si se tienen en cuenta tanto los abor-

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IV

1176 Sección IV • Esterilidad

25%

Nacidos vivos

Embarazos clínicos

Aborto espontáneo

12-15% 30%

Aborto prematuro

Aborto preclínico

30%

Fracaso de implantación

Fecundaciones

Figura 30-1

tos reconocidos como los inadvertidos, el total de embarazos malogrados en las mujeres mayores de 40 años puede alcanzar o superar el 75% 15,25,26 . En resumen, entre el 12% y el 15% de todos los embarazos reconocidos clínicamente concluyen en un aborto espontá- neo, pero la incidencia verdadera del aborto, incluyendo los abortos prematuros, es entre dos y cuatro veces más elevada (30%-60%). El riesgo de sufrir un aborto espontáneo aumen- ta con el número de abortos anteriores, pero rara vez supe- ra el 40%-50%. El riesgo de aborto también aumenta con la edad de la madre, de forma moderada a partir de los 35 años y con más rapidez a partir de los 40. Utilidad pronóstica de la ecografía transvaginal Las exploraciones seriadas y exhaustivas realizadas durante las primeras fases del embarazo indican que el riesgo de aborto espontáneo disminuye a medida que aumenta la duración de la gestación. El riesgo de aborto desciende progresivamente una vez que se observan el saco gestacional (12%) y el saco vitelino (8%) y conforme aumenta la longitud cefalocaudal del embrión (>5 mm, 7%; 6-10 mm, 3%; >10 mm, <1%) 27 . La detección de la actividad cardiaca embrionaria (aproximadamente a las 6 se- manas de gestación) es otro hito importante del desarrollo y un buen indicador pronóstico, ya que la mayoría de los embarazos destinados a fracasar lo hacen antes de esa fecha; sin embargo, su valor predictivo varía en función de los antecedentes obsté- tricos, el contexto clínico y la edad de la mujer. En las mujeres jóvenes asintomáticas, ya sean fecundas o estériles, la aparición puntual de actividad cardiaca embrionaria disminuye el riesgo de aborto desde la cifra global del 12%-15% hasta el 3%-5% 28,29 . En las mujeres con antecedentes de abortos recurrentes, el ín- dice de abortos espontáneos después de detectar la actividad cardiaca del embrión sigue siendo entre tres y cinco veces más elevada (15%-25%) 30,31 . En las mujeres con amenaza de aborto, la demostración de la actividad cardiaca embrionaria es, una vez más, un buen indicador pronóstico global (15% de abortos), pero la frecuencia de abortos posteriores es mayor cuando exis- ten otros signos ecográ ficos anómalos (actividad cardiaca lenta

o de aparición tardía, discrepancias entre la fecha de gestación y el tamaño del embrión, hematoma subcoriónico) 32-35 . Por últi- mo, la utilidad pronóstica de la actividad cardiaca del embrión disminuye a medida que aumenta la edad de la madre; el riesgo de aborto subsiguiente es bajo (<5%) en mujeres de hasta 35 años, es dos o tres veces mayor (aproximadamente un 10%) en- tre los 36 y los 39 años de edad, y se multiplica de nuevo por tres (29%) en las mujeres de 40 años o mayores 36 . FACTORES GENÉTICOS La mayoría de los abortos espontáneos se deben a anomalías cro- mosómicas del embrión o feto. En numerosos estudios en los que se llevaron a cabo cultivos celulares y cariotipos de un gran número de abortos, se observó que aproximadamente el 50% de todos los abortos del primer trimestre, el 30% de los ocu- rridos durante el segundo trimestre y el 3% de los mortinatos presentaban anomalías cromosómicas 23,24,37-39 . Sin embargo, es probable que en estos estudios se infravalorara la frecuencia de las anomalías cromosómicas entre los abortos debido al sesgo de la contaminación no reconocida por células maternas, y por- que el cultivo de las células euploides normales (de la madre o el aborto) tiene menos probabilidades de fracasar que en las estir- pes celulares anómalas 40-42 . Los análisis realizados con técnicas modernas que no dependen de los cultivos celulares (hibrida- ción genómica comparativa o chips de ADN [ microarray ]) y los estudios citogenéticos detallados más recientes de abortos tempranos señalan que la incidencia verdadera de las anoma- lías cromosómicas en los embriones abortados prematura- mente se acerca al 75% 43,44 . Más del 90% de las anomalías cromosómicas observadas entre los abortos son numéricas (aneuploidía, poliploidía); el res- to se reparte entre anomalías estructurales (translocaciones, in- versiones) y el mosaicismo 44,45 . En conjunto, las trisomías auto- sómicas constituyen la alteración más frecuente (normalmente afectan a los cromosomas 13-16, 21 o 22), seguidas por la mo- nosomía X (45,X) y las poliploidías 23,44,46,47 . Los abortos cromo-

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Capítulo 30 • Aborto recurrente en los primeros meses del embarazo 1177

El asesoramiento genético es muy importante cuando se ident ific a un factor genético estructural. La probabilidad de un cigoto y un recién nacido vivo genéticamente sano depende del cromosoma (s) involucrado (s) y del tipo de reordenamiento cro- mosómico. En teoría, una cuarta parte de los gametos produci- dos por los portadores de una translocación recíproca debieran ser normales, otro 25% debieran ser anómalos pero equilibrados y el 50% debieran ser anómalos y desequilibrados. El resultado es una probabilidad de embarazo normal (em- brión normal o equilibrado) del 50% y una probabilidad de em- barazo anómalo (aborto o feto viable pero anómalo) del 50%, suponiendo que la unión se produjera con un gameto cromo- sómicamente normal procedente de un progenitor no afectado. Del mismo modo, dadas las tres formas diferentes en las que un cromosoma con una translocación robertsoniana y los miem- bros normales de los pares de cromosomas afectados se pue- den alinear y secretar durante la meiosis, una sexta parte de los gametos producidos por los portadores deberían ser normales, una sexta parte deberían ser anómalos, pero equilibrados, y los dos tercios restantes deberían ser anómalos y desequilibrados. Así pues, la probabilidad de embarazo normal (embrión normal o equilibrado) es del 33% y la probabilidad de embarazo anóma- lo (aborto o feto viable, pero anómalo) es del 67%, suponiendo de nuevo que la unión se produjera con un gameto cromosó- micamente normal procedente de un progenitor indemne. Sin embargo, cuando una translocación robertsoniana afecta a los dos miembros de un único par de cromosomas, el portador no producirá gametos normales, ya que todos tendrán dos copias o bien ninguna copia del cromosoma afectado. Algunas translocaciones recíprocas muestran predisposición por un patrón espe cífico de segregación, en lugar de seguir una segregación aleatoria, lo que origina un sesgo en la distribución de los gametos normales, equilibrados o desequilibrados 60-62 . La probabilidad de que el embarazo prospere y el riesgo de que el feto sea viable, pero cromosómicamente anómalo varían en fun- ción de los cromosomas concretos implicados y, del tamaño y la localización de los segmentos translocados 45,59 . Las anomalías de determinados cromosomas (cromosoma 21) se toleran mejor que las de otros, y el riesgo de que el embrión sea viable pero des- equilibrado es mayor cuando los segmentos cromosómicos in- tercambiados son pequeños.

sómicamente normales (euploides) son más frecuentes entre las mujeres con antecedentes de aborto recurrente, en particular en las que tienen 35 o menos años de edad 47-50 . Por lo demás, la dis- tribución de las anomalías cromosómicas observadas entre los abortos de mujeres con abortos recurrentes no difier e de la ob- servada en la población general cuando se estrat ific a según la edad materna o la edad de gestación 47 . La incidencia elevada de aborto esporádico y de anomalías cromosómicas aleatorias sig- nific a que algunos de los abortos que tienen lugar enmujeres que sufren abortos recurrentes son resultado de la casualidad. La probabilidad de un aborto euploide aumenta con el número de abortos espontáneos anteriores y después de un aborto con un cariotipo normal 26,49 . Anomalías cromosómicas de los progenitores Hay una frecuencia muy alta de anomalías cariotípicas esporá- dicas en los productos de la concepción, mientras que la inci- dencia real de anomalías cariotípicas en los progenitores es baja. De hecho, una mayoría abrumadora de las concepciones cro- mosómicamente anómalas se deben a la unión de un gameto normal y otro aneuploide o a la ausencia de disyunción al prin- cipio del desarrollo embrionario. Sin embargo, del 4% al 8% de las parejas que sufren abortos recurrentes, uno de los pro- genitores alberga una anomalía cromosómica que incrementa notablemente la probabilidad de que el embrión presente algún desequilibrio cromosómico 51-56 . Las anomalías más frecuentes son las translocaciones equilibradas (recíprocas, robertsonia- na); también pueden observarse mosaicos de los cromosomas sexuales, inversiones cromosómicas y otras anomalías estruc- turales 57,58 . En una translocación recíproca equilibrada, se tran sfier en o se intercambian fragmentos de dos autosomas diferentes (cada uno de un par diferente). En una translocación robertsoniana equilibrada, los centrómeros de dos cromosomas acrocéntricos (números 13, 14, 15, 21, 22) se fusionan para formar un único cromosoma constituido por los brazos largos de los dos cromo- somas afectados; los brazos cortos (cuyo contenido de material genético esencial es escaso o nulo) se pierden. En ambos casos, el portador de la translocación está genéticamente equilibrado y su fenotipo es normal. Por desgracia, cuando sus ovogonios o espermatogonios sufren la meiosis para dar lugar a ovocitos o espermatozoides haploides, una gran proporción de los gametos acaban siendo genéticamente desequilibrados y anómalos, pre- sentando una carencia o un exceso de material genético. Depen- diendo de cómo se realice la segregación cromosómica durante la meiosis, los gametos podrán ser cromósomicamente norma- les (contienen solo la copia normal de cada uno de los dos pa- res de cromosomas afectados), anómalos pero equilibrados (contienen el miembro translocado de cada uno de los dos pares de cromosomas afectados) o anómalos y desequilibrados (con- tienen las dos copias o ninguna de las copias de un cromosoma o segmento cromosómico afectado). Cuando estos gametos cro- mosómicamente desequilibrados se combinan con un gameto normal de un miembro indemne de la pareja, el embrión pre- sentará una trisomía, una monosomía, o lo uno y lo otro, y prác- ticamente siempre se malogrará; en ocasiones, un embrión des- equilibrado puede sobrevivir, pero en tal caso existe un riesgo elevado de que se produzcan malformaciones y retraso mental 59 .

Debido a su particular naturaleza, las translocaciones recí- procas suelen ser bastante exclusivas, por lo que habitualmente no hay una forma sencilla de predecir la probabilidad de un des- enlace concreto de un embarazo en una pareja determinada que está afectada. En el mejor de los casos, el cariotipo del miembro afectado de la pareja permite predecir los patrones de segrega- ción más probables para una translocación espe cífic a y calcular el riesgo de una descendencia desequilibrada. Cuando el porta- dor de la translocación es el hombre, es posible definir con ma- yor exactitud la distribución de los espermatozoides normales, equilibrados o desequilibrados, y el pronóstico de un embarazo con éxito 62 . Cuando el portador es la mujer o se desconoce la distribución de los gametos, el mejor indicador son los antece- dentes obstétricos de la propia pareja (y los de cualquier otro familiar con una afectación similar). Una excepción es la trans- locación recurrente espe cífic a que afecta a los cromosomas 11 y 22, t(11;22)(q23;q11), la translocación recíproca más frecuen- te en los seres humanos; se han detectado más de 100 familias SAMPLE

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1178 Sección IV • Esterilidad

genéticos que son demasiado pequeños para ser detectados por el análisis cromosómico tradicional. Envejecimiento y gametos aneuploides El mecanismo responsable del incremento de la incidencia de abortos espontáneos que se produce con la edad, así como la rea- lización de las pruebas de reserva ovárica para evaluar la edad reproductora y el pronóstico, se describen de forma detallada en el capítulo 25. En este capítulo se resumen brevemente los factores genéticos que contribuyen al aumento de abortos aso- ciado al envejecimiento reproductor, y la utilidad de las pruebas de reserva ovárica en las mujeres que han sufrido abortos re- currentes. Diversos datos de investigación indican que el enve- jecimiento se acompaña de inestabilidad o degradación de los mecanismos celulares que gobiernan la formación y la función de los husos meióticos, lo que aumenta la incidencia de los erro- res en la segregación meiótica y produce una rápida elevación del número de ovocitos aneuploides durante los últimos años fecundos 70-76 . Los estudios de prevalencia indican que la aneu- ploidía en los ovocitos es relativamente baja antes de los 35 años (<10%), pero a partir de esta edad aumenta bruscamente hasta alcanzar el 30% a los 40 años, el 50% a los 43 años y casi el 100% después de los 45 años 70 . Estos datos aportan una explicación lógica para el incremento global que se produce con la edad en la incidencia de los abortos espontáneos y para la elevada pre- valencia de aneuploidía en los abortos de las mujeres de edad avanzada 21-24 . De hecho, la mayoría de las trisomías observadas entre los abortos se pueden atribuir a errores de la meiosis con aneuploidía de los ovocitos 77 . Algunas mujeres que sufren abor- tos recurrentes idiopáticos tienen una reserva ovárica baja, lo que podría explicar su deficien te rendimiento reproductor 78,79 . La prevalencia de anomalías en las pruebas de reserva ovárica es mayor en las mujeres con abortos recurrentes de origen idiopá- tico que en aquellas con otras causas definid as de aborto recu- rrente 78 , y comparable a la observada en la población general de mujeres con esterilidad 79 .

afectadas sin parentesco entre ellas, y el rendimiento reproduc- tor de los portadores está b ien definido 63-65 . Las inversiones cromosómicas son menos frecuentes que las translocaciones y, en función de su tamaño y de su locali- zación, pueden tener o no consecuencias en la reproducción. Las inversiones pericéntricas (aquellas en las que está implica- do el centrómero) a menudo carecen de repercusiones clínicas; una inversión pericéntrica del cromosoma 9, inv(9)(p11q13), es tan frecuente (1%-1.5% de la población general) que algunos la consideran una variante normal sin importancia 66-67 . Sin em- bargo, los entrecruzamientos y recombinaciones genéticas que pueden aparecer con las inversiones paracéntricas (aquellas que no se localizan en el centrómero) dan lugar con frecuencia a un exceso de material genético que desemboca en un aborto o en un feto anómalo 45 . Como sería previsible, los antecedentes obstétricos más fre- cuentes en las parejas portadoras de una translocación, van des- de, haber tenido tanto un niño normal como abortos prematuros (6%-7%); otros presentan solo abortos espontáneos o combina- ciones de niños con malformaciones, mortinatos y abortos son ligeramente menos frecuentes (4%-5%) 54 . La probabilidad de ident ific ar una translocación cromosómica equilibrada en una pareja que ha sufrido tres o más abortos no es sig nific ativamente mayor que en las que solo han tenido dos. En algunas parejas, los antecedentes familiares (aborto recurrente, mortinatos o anomalías congénitas) indican la posibilidad de una anomalía cromosómica oculta después de solo un aborto espontáneo. Las parejas que sufren abortos intercalados con embarazos nor- males con una buena evolución clínica deben ser evaluadas de la misma manera que las parejas con abortos consecutivos 68 . Las translocaciones cromosómicas equilibradas se pueden observar en cualquiera de los miembros de la pareja, de forma que para descartar esta posibilidad habrá que analizar el carioti- po de ambos 54 . Cualquier translocación equilibrada que se iden- t ifiq ue pudo haber surgido o bien haberse heredado de uno de los progenitores del portador. Si la translocación es heredada, es posible que también aparezca en alguno de los hermanos del portador, así como en su descendencia 69 . En una pareja afecta- da, todo embarazo se convierte en candidato a la realización de pruebas de diagnóstico prenatal independientemente de la edad de la madre o de los antecedentes obstétricos 68 . Por consiguien- te, el consejo genético a las parejas portadoras de translocacio- nes con abortos recurrentes debe incluir el estudio del cariotipo de los progenitores del portador y, cuando fuese conveniente, de otros familiares que pudieran estar afectados. En el caso de los niños que pudieran ser portadores, lo mejor es posponer el es- tudio del cariotipo hasta que alcancen la mayoría de edad para que pueda n fir mar el consentimiento informado. Es probable que algunas parejas con abortos recurrentes al- berguen una anomalía genética que aumente el riesgo de aborto espontáneo, pero que no pueda detectarse mediante las técnicas citogenéticas habituales. Entre estas posibilidades, se encuentran el mosaicismo gonadal o de la estirpe germinal aislado (como la trisomía de una estirpe celular) y los defectos de genes úni- cos 45 . El reciente advenimiento de las tecnologías de alta reso- lución del genoma completo, como el análisis de microchips de ADN cromosómicos y la secuenciación de próxima generación (NGS, next-generation sequencing ), incluida la secuencia- ción del exoma completo (WES, whole exome sequencing ), ha abierto nuevas posibilidades para el descubrimiento de cambios

Además, hay evidencia de que las mujeres estériles y las pa- cientes con aborto recurrente inexplicado con disminución de la reserva ovárica tienen un mayor porcentaje de blastocistos aneuploides en comparación con las mujeres estériles y las pa- cientes con aborto recurrente inexplicado con reserva ovárica normal, respectivamente, aunque la reserva ovárica no suele considerarse un marcador de la calidad de ovocitos 80-82 . Estos datos indican que las mujeres con un agotamiento avanzado de los folículos ováricos tienen mayor riesgo de sufrir un aborto es- pontáneo. Si bien aún es controvertido si esta asociación entre la disminución de la reserva ovárica y el aborto espontáneo es ver- dadera independientemente de la edad 82 , parece ser más fuerte en pacientes de 35 años de edad o más, y aumentar con la edad materna 83 . Algunas mujeres, nacidas con una reserva de folícu- los ováricos inferior a la normal, sufrirán un agotamiento fo- licular prematuro y están predestinadas genéticamente a for- mar parte del 10% de mujeres que presentan una menopausia prematura 84-88 . Las mujeres que han sufrido un aborto trisómi- co alcanzan la menopausia a una edad promedio más baja 89 . Otras ven agotada su reserva folicular a causa de una enfer- medad que destruye el tejido ovárico o que obliga a su extirpa- ción. El resultado fin al en cualquiera de los casos es el mismo, es decir, un desgaste acelerado de los folículos, un descenso de SAMPLE

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la fecundidad y un mayor riesgo de aborto espontáneo a una edad inferior a la normal. Además de aportar una informa- ción útil para just ific ar los abortos recurrentes, las pruebas de la reserva ovárica permiten ident ific ar a las mujeres jóvenes con un riesgo elevado de aneuploidía fetal en embarazos fu- turos que, en caso de pasar desapercibidas, no se considera- rían candidatas para las pruebas de diagnóstico prenatal 90-94 . La incidencia del síndrome de Down es mayor en las mujeres con una concentración sérica alta de folitropina (FSH), inde- pendientemente de la edad y de si la reserva ovárica baja que pone de ma nifies to la FSH alta se debe a causas naturales o es secundaria a cirugía ovárica 90,92-94 . La prevalencia de inactivación extrema del cromosoma X, definid a como inactivación preferente (>90%) de uno de los dos cromosomas X en las células femeninas, aumenta en las muje- res con abortos recurrentes 95-99 , aunque en dos estudios no pudo co nfir marse tal observación 100,101 . Este hecho ha llevado a formu- lar la hipótesis de que las mutaciones ligadas al cromosoma X que son mortales para el hombre provocan una inactivación sesgada del cromosoma X en las mujeres portadoras, y predis- ponen al aborto de los embriones masculinos y a un aumento de la prevalencia de niñas nacidas vivas 97,102 . Sin embargo, la inves- tigación de este hecho no ha co nfir mado el exceso previsto de abortos masculinos cromosómicamente normales 98 . La mayor prevalencia de abortos trisómicos en las mujeres con abortos recurrentes e inactivación sesgada del cromosoma X ha lleva- do a plantear la hipótesis alternativa de que las mutaciones del cromosoma X o las translocaciones entre un autosoma y el cro- mosoma X causan una inactivación sesgada del cromosoma X y una reserva folicular menor de la normal o un agotamiento más rápido de la misma, lo que predispone a la aneuploidía de los ovocitos y al aborto recurrente 98,103 . Los embriones cromosómicamente anómalos destinados al fracaso también pueden tener su origen en la fecundación de un ovocito euploide normal por un espermatozoide aneuploide. En los espermatozoides de los hombres cuyas parejas tienen antecedentes de abortos recurrentes se observa un mayor pre- dominio de anomalías morfológicas, aneuploidía cromosómica, fragmentación del ADN y alteración de pruebas de viabilidad de los espermatozoides como infl amación hipoosmótica 104-111 . La incidencia de aneuploidía de los espermatozoides aumenta con la edad del padre, aunque de una forma leve 60,112 , y el aborto espontáneo en las mujeres jóvenes con parejas de edad avanzada es más frecuente que en aquellas cuya pareja es joven 113 . Ana- lizadas en conjunto, estas observaciones indican que, al igual que una reserva ovárica baja en las mujeres, la mala calidad del semen en los hombres predispone tanto a la esterilidad como al aborto prematuro, dos puntos diferentes del espectro del fracaso de la reproducción que comparten algunas causas. Sin embargo, la aneuploidía de los espermatozoides rara vez supera el 1%-2%. Comparada con la infl uencia de la aneuploidía en el ovocito so- bre el riesgo de aborto espontáneo, las anomalías cromosómicas de los espermatozoides tienen una importancia relativamente escasa como factor predisponente en el aborto recurrente. Estudio del cariotipo del aborto Muchos especialistas creen que el estudio del cariotipo de los productos de la concepción después de un aborto es un lujo innecesario y caro. Otros lo consideran fundamental para di-

ferenciar entre las parejas que son candidatas a una evaluación exhaustiva y las que no lo son. Sin el cariotipo, se supone en general que el producto de la concepción en las mujeres que su- fren abortos repetidos es normal, cuando realmente no es así en la mayoría de los casos. Algunos incluso aconsejan realizar el cariotipo del primer aborto o del segundo, argumentando para ello que en las mujeres que abortan embriones sin anomalías cromosómicas se debe descartar antes o después las causas tra- tables de aborto. Por el contrario, las mujeres que abortan un embrión cromosómicamente anómalo se evitarían la evaluación y los tratamientos empíricos innecesarios y costosos 11 . Por desgracia, el cariotipo de un aborto no puede aportar una información tan defini tiva; este estudio es útil, pero presen- ta unas limitaciones y peligros que hay que valorar cuidadosa- mente. La mayoría de los embarazos que se malogran prematu- ramente dejan de ser viables tiempo antes de que aparezcan los síntomas clínicos del aborto espontáneo u otros signos de que la pérdida es inevitable; es posible que el cultivo de los produc- tos de dichas concepciones no prospere. El cultivo de los tejidos que se eliminan espontáneamente es menos factible que el de las muestras obtenidas mediante un legrado 47 . La evaluación más reciente basada en microchips de ADN o NGS puede proporcio- nar información más completa, ya que estas técnicas se aplican directamente sin la necesidad de tejidos viables y cultivo celular. Un cariotipo normal del producto de la concepción se podría interpretar como si la causa del aborto no fuera genética, lo cual dirigiría la atención hacia el estudio de otras posibles causas del aborto recurrente 11 . Por desgracia, un cariotipo 46,XX normal también puede deberse a una contaminación de la muestra tisu- lar con células maternas y un crecimiento preferente de la estirpe de células maternas normales en el cultivo, sobre todo cuando no se ha tenido el cuidado de diseccionar, aislar y utilizar única- mente las vellosidades coriónicas para el cultivo celular 38-40 . Los resultados de un estudio embrioscópico y citogenético de abor- tos prematuros ponen en duda directamente el concepto de que un cariotipo normal descarta de manera efic az la existencia de una causa genética para un embarazo malogrado. Aunque el 75% de los abortos eran cromosómicamente anómalos, dos tercios del 25% que tenía un cariotipo normal (el 17% del total) mostraban anomalías macroscópicas tan graves como las ob- servadas en los abortos aneuploides 44 . Estos datos indican con claridad que más del 90% de los abortos prematuros con un embrión reconocible se deben a anomalías congénitas y que una proporción considerable de los fracasos prematuros del embara- zo son producidos por grandes defectos genéticos que afectan a los procesos organizativos y morfogénicos que no se pueden de- tectar con las técnicas citogenéticas clásicas, ni incluso con métodos más contemporáneos (FISH, hibridación genómica comparativa). Es casi indiscutible que los embarazos que se malogran antes de que la embriogénesis sea ident ific able (sacos embrionarios vacíos u «óvulos arruinados») tienen una proba- bilidad todavía mayor de obedecer a una anomalía cromosómi- ca, de lo que se deduce que más del 90% de todos los abortos prematuros tienen una causa genética.

Las tecnologías de alta resolución de todo el genoma, como el análisis de microchips de ADN cromosómicos y NGS, inclui- do el WES, se están utilizando cada vez más y están destinadas a descubrir cambios más sutiles relacionados con algunas de las pérdidas que actualmente se consideran inexplicables. La relevancia clínica de dicha plataforma de mayor resolución se SAMPLE

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