Bethesda. Manual de hematología clínica

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BETHESDA. MANUAL DE HEMATOLOGÍA CLÍNICA

FISIOPATOLOGÍA El hemo es un complejo formado por un átomo de hierro y protoporfirina IX. Se produce en una vía bio- sintética de múltiples pasos que está activa, principalmente, en la médula ósea eritroide y en los hepa- tocitos. Un 85% del hemo producido en el organismo se elabora en los eritrocitos para la síntesis de la hemoglobina; la mayor parte del hemo restante se produce en el hígado para ser aportado al citocromo P-450 y a otras enzimas. Hay ocho enzimas implicadas en esta vía biosintética estrechamente regulada que convierte de manera secuencial la glicina y la succinil CoA en hemo (fig. 5-1). En las células euca- riotas, el primero y los últimos tres pasos de esta vía están localizados en las mitocondrias, mientras que los otros son citoplásmicos. Se han caracterizado bien las secuencias de los genes de todas estas enzimas y de sus defectos moleculares.La primera enzima activa de la vía, la ácido aminolevulínico sintasa δ (ALAS), es codificada por dos genes: ALAS1 , que se expresa de manera ubicua en todas las células, y ALAS2 , que se expresa únicamente en las células eritroides. Hasta la fecha no se ha detectado ninguna mutación de ALAS1 y, hasta hace muy poco, todas las mutaciones patógenas descritas de ALAS2 se aso- ciaban a pérdida de función y producían anemia sideroblástica recesiva ligada al cromosoma X, el único síndrome distinto a una porfiria debido a alteraciones de la vía biosintética del hemo. Recientemente, se han encontrado mutaciones con aumento de función del gen ALAS2 en ocho familias, con producción de protoporfiria dominante ligada al cromosoma X (XLDPP, X-linked dominant protoporphyria ). En general, las mutaciones de dichas enzimas causan síndromes de porfiria por una producción excesiva de precursores metabólicos y productos intermedios o por su acumulación en los tejidos. Todos estos productos intermedios son potencialmente tóxicos y su síntesis excesiva produce los síntomas neurovis- cerales y fotocutáneos característicos de los síndromes de porfiria. A pesar de la caracterización de estos padecimientos en los planos genético y molecular, no se cono- cen por completo los mecanismos fisiopatológicos exactos responsables de las manifestaciones en órga- nos específicos. 3 Las porfirias son heterogéneas, y se han encontrado numerosas mutaciones de cada uno de los genes. Hay una interacción significativa entre alteraciones genéticas hereditarias específicas y factores adquiridos o ambientales que da lugar a un espectro de manifestaciones clínicas en los pacientes afectados. Aquellos con las mutaciones génicas de las formas hepáticas agudas de las porfirias pueden permanecer asintomáticos, salvo que estén expuestos a determinados medicamentos (tabla 5-1) u hor- monas, o sometidos a agresiones por inanición, infección, cirugía u otros trastornos intercurrentes. En estas circunstancias ambientales, los pacientes afectados presentan trastornos neurológicos caracterís- ticos. La hipersensibilidad fotocutánea y la lesión cutánea se producen después de la exposición a luz ultravioleta. Cuando las porfirinas absorben luz de esta longitud de onda, generan radicales libres que pueden inducir una lesión tisular oxidativa. En consecuencia, para el tratamiento de las porfirias es fundamental evitar los factores precipitantes. 4 CLASIFICACIÓNY MANIFESTACIONES CLÍNICAS Con fines clínicos, las porfirias se clasifican en los tipos hepático y eritropoyético, dependiendo del prin- cipal tejido donde se producen y acumulan los precursores del hemo. Las principales manifestaciones de las porfirias hepáticas son síntomas neuroviscerales, como dolor abdominal, síntomas neurológi- cos y trastornos psiquiátricos, mientras que las porfirias eritropoyéticas se manifiestan sobre todo con fotosensibilidad cutánea y anemia hemolítica. Las porfirias también se pueden clasificar de acuerdo con las manifestaciones clínicas en: 1) porfirias agudas que producen manifestaciones neuroviscerales potencialmente mortales, y 2) porfirias no agudas (o cutáneas) que se caracterizan por síndromes de fotosensibilidad, aunque puede haber cierta superposición de las manifestaciones clínicas. Sin embargo, como las porfirias están bien caracterizadas en el plano genético molecular, es mejor clasificarlas espe- cíficamente por sus deficiencias enzimáticas concretas. 5,6 DIAGNÓSTICO Muchos síntomas de las porfirias son inespecíficos, y el diagnóstico precisa un elevado índice de sospe- cha. Sin embargo, aunque a menudo se sospecha una porfiria en un paciente con síntomas inespecíficos y no explicados, el diagnóstico real es poco frecuente. Un primer paso útil es determinar cuáles de las AMPLE