Bethesda. Manual de hematología clínica

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B E T H E S D A M A N U A L D E H E M A T O L O G Í A C L Í N I C A

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Av. Carrilet, 3, 9.a planta, Edificio D - Ciutat de la Justícia 08902 L’Hospitalet de Llobregat Barcelona (España) Tel.: 93 344 47 18 Fax: 93 344 47 16 e-mail: lwwespanol@wolterskluwer.com Revisión cientí fic a: Dr. Carlos Martínez Murillo Agrupación Mexicana para el Estudio de la Hematología, México Dra. Silvia Rivas-Vera Jefa del Departamento de Hematología, Instituto Nacional de Cancerología. Certificada por el Consejo Mexicano de Hematología Traducción Bernardo Rivera Muñoz Médico cirujano

Dirección editorial: Carlos Mendoza Editora de desarrollo: Karen Estrada

Gerente de mercadotecnia: Stephanie Manzo Kindlick Cuidado de la edición: M&N Medical Solutrad S.A. de C.V Maquetación: Adriana Hernández Reyes Adecuación de portada: Saúl Martín del Campo Impresión: R. R. Donnelley-Shenzhen / Impreso en China

Se han adoptado las medidas oportunas para confirmar la exactitud de la información presentada y describir la práctica más aceptada. No obstante, los autores, los redactores y el editor no son responsables de los errores u omisiones del texto ni de las consecuencias que se deriven de la aplicación de la información que incluye, y no dan ninguna garantía, explícita o implícita, sobre la actualidad, integridad o exactitud del contenido de la pub- licación. Esta publicación contiene información general relacionada con tratamientos y asistencia médica que no debería utilizarse en pacientes individuales sin antes contar con el consejo de un profesional médico, ya que los tratamientos clínicos que se describen no pueden considerarse recomendaciones absolutas y universales. El editor ha hecho todo lo posible para confirmar y respetar la procedencia del material que se reproduce en este libro y su copyright. En caso de error u omisión, se enmendará en cuanto sea posible. Algunos fármacos y productos sanitarios que se presentan en esta publicación sólo tienen la aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) para uso limitado al ámbito experimental. Compete al profesional sanitario averiguar la situación de cada fármaco o producto sanitario que pretenda utilizar en su práctica clínica, por lo que acon- sejamos consultar con las autoridades sanitarias competentes. Derecho a la propiedad intelectual (C. P. Art. 270) Se considera delito reproducir, plagiar, distribuir o comunicar públicamente, en todo o en parte, con ánimo de lucro y en perjuicio de terceros, una obra literaria, artística o científica, o su transformación, interpretación o ejecución artística fijada en cualquier tipo de soporte o comunicada a través de cualquier medio, sin la autori- zación de los titulares de los correspondientes derechos de propiedad intelectual o de sus cesionarios. Reservados todos los derechos. Copyright de la edición en español © 2019 Wolters Kluwer ISBN de la edición en español: 978-84-17370-86-2 Depósito legal: M-33737-2018 Edición en español de la obra original en lengua inglesa The Bethesda Handbook of Clinical Hematology, 4.ª ed., de Griffin P. Rodgers y Neal S. Young, publicada por Wolters Kluwer. Copyright © 2018 Wolters Kluwer Two Commerce Square 2001 Market Street Philadelphia, PA 19103 ISBN de la edición original: 978-1-4963-5400-6 AMPLE

Para nuestros hijos, con amor: Chris y Gregory Rodgers Andrea, Max y Giorgio Young

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P R E F A C I O

La vida es corta, el arte largo —Hipócrates (460 a 357 a.C.)

La accesibilidad de la sangre y la médula ósea ha hecho que históricamente la hematología sea el motor de la investigación básica en medicina interna. La hematología ha prosperado en los National Institutes of Health debido a esta estrecha relación con el laboratorio de investigación, e investigadores de los diversos institutos en Bethesda han contribuido al conocimiento de las enfermedades sanguíneas a partir del estudio de pacientes individuales con enfermedades a veces raras, y al desarrollo de protocolos clínicos para la evaluación rigurosa de los criterios diagnósticos o tratamientos, tanto establecidos como novedosos. Nuestros programas de residencia de hematología han fomentado un enfoque científico para la hematología, no solo para evaluar los resultados, sino también para avanzar en la base experimental de nuestra comprensión de las enfermedades hematológicas y la aplica- ción de conocimientos de laboratorio a su tratamiento en la práctica. Las relaciones cole- giadas entre instituciones locales e individuos en el área metropolitana de Washington que comparten capacitación y pacientes han fomentado en gran medida estos esfuerzos. Los manuales tienen el propósito de ser ampliamente accesibles, tanto en sentido lite- ral como figurativo, para que sean útiles. Nuestro Bethesda. Manual de hematología clínica debe llevarse en el bolsillo de la bata del estudiante, residente y becario en un servicio de hematología u oncología y en el maletín de médicos internistas, médicos que ejercen en hospitales, médicos familiares y pediatras, cuya práctica incluye atender a pacientes con enfermedades hematológicas. Hemos combinado deliberadamente la aportación de auto- res que son expertos reconocidos en sus campos, con residentes de último año que tienen experiencia reciente en el proceso de aprendizaje de la hematología y el tratamiento diario de pacientes con enfermedades hematológicas; asimismo, alentamos un enfoque reflexivo para la presentación del conocimiento básico mediante el empleo de cuadros, algoritmos, figuras significativas y estructuras de texto con viñetas. El Bethesda. Manual de hemato- logía clínica está organizado por categorías de enfermedades y problemas hematológicos relevantes para el hematólogo consultor y tratante; se incluyen capítulos adicionales para que el lector considere las metodologías de laboratorio familiares y nuevas que subyacen a los enfoques clínicos modernos para el diagnóstico y tratamiento. Agradecemos a nuestros lectores por la oportunidad de publicar una cuarta edición del Bethesda. Manual de hematología clínica , pues han apoyado nuestros esfuerzos con comentarios amables y críticas constructivas y, de manera muy importante, compras con- cretas del libro, hecho más notable aún en esta era de información médica basada en Internet. El plan es que Bethesda. Manual de hematología clínica esté disponible como una aplicación portátil, el texto permanece centrado en que el médico de cualquier nivel de formación reciba capacitación práctica, guía autorizada y actual para el diagnóstico y tratamiento de enfermedades de la sangre y problemas de consulta en hematología. A medida que avanza este campo, muchos aspectos de la hematología han entrado al domi- nio de la medicina interna, aunque aún son complejos y desafiantes, desde nuevos anti- coagulantes hasta el manejo cotidiano de enfermedades que alguna vez fueron mortales, como la leucemia mieloide crónica y la anemia aplásica. Todos los capítulos fueron revisados y actualizados. Esperamos recibir su respuesta a los esfuerzos de nuestros autores. Griffin P. Rodgers, MD, MACP Neal S. Young, MD, MACP Descargo de responsabilidad: el trabajo del Dr. Rodgers y del Dr. Young como editores y autores se realizó fuera del ámbito de su labor como empleados del gobierno estadouni- dense. Su trabajo representa sus puntos de vista personales y profesionales y no necesaria- mente los del gobierno de Estados Unidos. AMPLE

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C O L A B O R A D O R E S

Inhy e E. A hn, MD  Sta ff C linician, Hematology Branch, National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland Daisuke Araki, MD  Hematology Fellow, Hematology Branch, National Heart, Lung, and Blood Institute, Bethesda, Maryland A. John Barrett, MD  Section Chief, Hematology Branch, National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland Minoo Battiwalla, MD, MS  Sta ff C linician, Hematology Branch, National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland Deepa Bhojwani, MD  Associate Professor, Clinical Pediatrics, Pediatrics, Keck School of Medicine, University of Southern California; Director, Leukemia/​Lymphoma Program, Pediatrics, Children’s Hospital Los Angeles, Los Angeles, California Charles D . B olan, MD  Sta ff C linician, Hematology Branch, National Heart, Lung, and Blood Institute, Clinical Center, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland Rau l C. B raylan, MD  Chief, Hematology Laboratory, Laboratory Medicine, Clinical Center, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland Katherine R . C alvo, MD, PhD  Hematology Section, Department of Laboratory Medicine, Clinical Center, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland Richard W . C hilds, MD  Chief, Transplantation Immunotherapy Section, Hematology Branch, National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland Bogdan Dumitriu, MD  Sta ff C linician, Hematology Oncology Department, Mid Atlantic Permanente Medical Group, Rockville, Maryland Cynthi a E. D unbar, MD  Senior Investigator and Section Head, Hematology Branch, National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland Th oma s A. F leisher, MD  Scientist Emeritus, Laboratory Medicine, Clinical Center, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland Patrick F . F ogarty, MD  Medical A ff airs, Hemophilia, Rare Disease , Pfiz er, Collegeville, Pennsylvania

Peiman Hematti , MD  Professor, Department of Medicine, University of Wisconsin-​Madison, School of Medicine and Public Health, Madison, Wisconsin Christophe r S. H ourigan, BM BCh, DPhil  Chief, Myeloid Malignancies Section, Hematology Branch, National Heart, Lung, and Blood Institute, Bethesda, Maryland Matthe w M. H sieh, MD  Sta ff C linician, Molecular and Clinical Hematology Branch, National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland Julie Ja ff ray, MD  Assistant Professor, Department of Pediatrics, University of Southern California; Hematologist, Division of Hematology, Children’s Hospital Los Angeles, Los Angeles, California Dickran Kazandjian, MD  Principal Investigator, Myeloma Program, Lymphoid Malignancies Branch, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland; Attending Physician, O ffic e of Hematology and Oncology Products, Food and Drug Administration, Silver Spring, Maryland Harve y G. K lein, MD  Adjunct Professor, Medicine and Pathology , Th e Johns Hopkins School of Medicine; Chief, Department of Transfusion Medicine, Warre n G. M agnuson Clinical Center, Bethesda, Maryland Neha Korde, MD  Assistant Professor, Department of Medicine, Weill Cornell Medical College; Assistant Attending, Department of Medicine, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Ne w Y ork, Ne w Y ork Ola Landgren, MD, PhD  Professor, Department of Medicine, Weill Cornell Medical College; Chief of Myeloma Service, Department of Medicine, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Ne w Y ork, Ne w Y ork Susan F . L eitman, MD  Director, O ffic e of Clinical Research, Training and Medical Education, National Institutes of Health; Special Volunteer, Department of Transfusion Medicine, Clinical Center, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland Vid Leko, MD  Clinical Fellow, Hematology Branch, National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland

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BETHESDA. MANUAL DE HEMATOLOGÍA CLÍNICA

Richard F . L ittle, MD, MPH  Senior Investigator, Clinical Investigations Branch, Division of Cancer Treatment and Diagnosis, National Cancer Institute, National Institutes of Health; Adjunct Investigator, HIV and AIDS Malignancy Branch, National Institutes of Health Clinical Center, Bethesda, Maryland Johnso n M. L iu, MD, FACP  Les Nelkin Professor, Department of Pediatrics, Zucker School of Medicine at Hofstra/​Northwell, Hempstead, Ne w Y ork; Attending Physician, Departments of Medicine and Pediatrics, Cohen Children’s Medical Center, New Hyde Park, Ne w Y ork Ja y N. L ozier, MD, PhD  Senior Sta ff C linician, Department of Laboratory Medicine, National Institutes of Health Clinical Center, Bethesda, Maryland Sham Mailankody, MBBS  Assistant Professor, Department of Medicine, Weill Cornell Medical College, Ne w Y ork, Ne w Y ork; Assistant Attending, Department of Medicine, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Ne w Y ork, Ne w Y ork Harr y L. M alech, MD  Laboratory Chief and Senior Investigator, Laboratory of Host Defense, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland Vera Malkovska, MD  Director of Hematology, Washington Cancer Institute at the Washington Hospital Center, Washingto n, D C Elisabe t E. M anasanch, MD  Assistant Professor, Department of Lymphoma/​Myeloma, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Housto n, T exas Pierre Noel, MD  Professor of Medicine, Mayo College of Medicine, Consultant, Hematology and Medical Oncology, Mayo Clinic, Phoenix, Arizona Karoly n A. O etjen, MD, PhD  Clinical Fellow, Hematology Branch, National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland Matthew J . O lnes, MD, PhD  A ffil iate Professor, UAA-​ WWAMI School of Medical Education, University of Alaska, University of Washington; Medical Director, Hematology and Medical Oncology, Alaska Native Medical Center, Anchorage, Alaska Patricia O’Neal, MD  Medical O ffic er, Center for Drug Evaluation and Research, O ffic e of Hematology and Oncology Products, Division of Hematology Products, U.S. Food and Drug Administration, Silver Spring, Maryland Sandhya R . P anch, MD, MPH  Medical Director, Cell Processing Section, Department of Transfusion Medicine, Clinical Center/​National Institutes of Health, Bethesda, Maryland G riffin P. R odgers, MD, MACP  Chief, Molecular and Clinical Hematology Branch, National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health; Director, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, Bethesda, Maryland Mark Roschewski, MD  Sta ff C linician, Lymphoid Malignancies Branch, Center for Cancer Research, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland

Joseph Roswarski, MD  Hematologist Oncologist, Department of Medicine, Tripler Army Medical Center, Honolulu, Hawaii Geraldine P . S chechter, MD  Professor Emeritus, Department of Medicine, George Washington University; Hematologist, Hematology/​Oncology Section, Medical Service, Veterans A ff airs Medical Center, Washingto n, D C Phillip Scheinberg, MD  Head, Division of Hematology, Hospita l A B ene fi cência Portuguesa, São Paulo , B razil Ramaprasad Srinivasan, MD, PhD  Investigator and Head, Molecular Cancer Section, Urologic Oncology Branch, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland Clare Sun, MD  Sta ff C linician, Hematology Branch, National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland John F . T isdale , MD  Senior Investigator, Molecular and Clinical Hematology Branch, National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland Daniell e M. T ownsley , MD, MSc  Sta ff C linician, Hematology Branch, National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland Phuong T . V o, MD  Assistant Member, Clinical Research Division, Fred Hutchinson Cancer Research Center; Assistant Professor of Medicine, Medical Oncology, University of Washington, Seattle, Washington Ala n S. W ayne, MD  Professor, Pediatrics and Medicine, Keck School of Medicine, University of Southern California; Director, Children’s Center for Cancer and Blood Diseases; Head, Division of Hematology, Oncology and Blood & Marrow Transplantation, Children’s Hospital Los Angeles, Los Angeles, California Angel a C. W eyand, MD  Assistant Professor, Pediatrics and Communicable Diseases, University of Michigan Medical School; Pediatric Hematologist/​Oncologist, Pediatrics and Communicable Diseases, C.S. Mott Children’s Hospital/​ Michigan Medicine, Ann Arbor, Michigan Adrian Wiestner, MD, PhD  Chief, Lymphoid Malignancies Section, Hematology Branch, National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland Sri Lakshmi Hyndavi Yeruva, MD  Attending Physician, Hematology and Oncology, Summit Health, Chambersburg, Pennsylvania Agnes S. M. Y ong, MB, BCh, PhD, FRCPA  Associate Professor, Department of Hematology, Institute of Medical and Veterinary Science, University of Adelaide; Associate Professor, Department of Hematology, Institute of Medical and Veterinary Science, University of Adelaide, Adelaide, South Australia

Neal S. Young, MD, MACP  Chief, Hematology Branch, National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland AMPLE

C O N T E N I D O

Prefacio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . vi Colaboradores . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . vii

Ferropenia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1

Capítulo 1 ■

Bogdan Dumitriu & Griffin P. Rodgers Capítulo 2 ■ Danielle M. Townsley & Griffin P. Rodgers Capítulo 3 ■ Sri Lakshmi Hyndavi Yeruva & Patricia O’Neal Capítulo 4 ■ Matthew M. Hsieh, John F. Tisdale & Griffin P. Rodgers Capítulo 5 ■ Deficiencia de vitamina B 12

y folato . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

Anemia hemolítica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

Anemia drepanocítica y talasemia . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38

Porfirias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59

Peiman Hematti Capítulo 6 ■

Síndromes de insuficiencia de la médula ósea: anemia aplásica adquirida y constitucional, hemoglobinuria paroxística nocturna; aplasia eritrocitaria pura y agranulocitosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66 Phillip Scheinberg, Neal S. Young & Johnson M. Liu Capítulo 7 ■ Síndromes mielodisplásicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90 Danielle M. Townsley & Minoo Battiwalla Capítulo 8 ■ Neoplasias mieloproliferativas: policitemia vera, trombocitosis esencial mielofibrosis primaria y leucemia mielomonocítica crónica . . . . . . . . . . . . . . 104 Matthew J. Olnes Capítulo 9 ■ Alteraciones de los neutrófilos y neutropenias . . . . . . . . . . . . . 121 Matthew M. Hsieh & Harry L. Malech Capítulo 10 ■ Enfermedades hematológicas en la infancia . . . . . . . . . . . . . . 131 Julie Jaffray & Alan S. Wayne Capítulo 11 ■ Leucemia aguda mieloblástica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 148 Christopher S. Hourigan & Vera Malkovska Capítulo 12 ■ Leucemia linfoblástica aguda . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 168 Deepa Bhojwani & Alan S. Wayne Capítulo 13 ■ Leucemia mieloide crónica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 181 Agnes S. M. Yong & A. John Barrett Capítulo 14 ■ Leucemia linfocítica crónica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 198 Inhye E. Ahn, Clare Sun & Adrian Wiestner Capítulo 15 ■ Linfoma Hodgkin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 212 Joseph Roswarski & Mark Roschewski Capítulo16 ■ Linfomas no Hodgkin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 223 Richard F. Little AMPLE

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Mieloma múltiple . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 252

Capítulo 17 ■

Neha Korde, Sham Mailankody, Dickran Kazandjian & Ola Landgren Capítulo 18 ■ Phuong T. Vo, Ramaprasad Srinivasan & Richard W. Childs Capítulo 19 ■

Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas . . . . . . . . . . 268

Trombocitopenia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 289

Karolyn A. Oetjen & Cynthia E. Dunbar Capítulo 20 ■ Angela C. Weyand & Patrick F. Fogarty Capítulo 21 ■ Angela C. Weyand & Patrick F. Fogarty Capítulo 22 ■ Elisabet E. Manasanch & Jay N. Lozier Capítulo 23 ■

Trastornos de la hemostasia I: coagulación . . . . . . . . . . . . . . 307

Trastornos de la hemostasia II . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 321

Tromboembolia venosa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 338

Consultas en anticoagulación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 356

Daisuke Araki & Jay N. Lozier Capítulo 24 ■

Transfusión sanguínea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 373

Harvey G. Klein Capítulo 25 ■

Hemocromatosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 409

Sandhya R. Panch, Charles D. Bolan & Susan F. Leitman Capítulo 26 ■

Consultas en hematología . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 424

Pierre Noel Capítulo 27 ■

Interpretación de las pruebas hematológicas estándar . . . . . . . . . . 440

Vid Leko, Katherine R. Calvo & Geraldine P. Schechter Capítulo 28 ■

Principios básicos y aplicaciones clínicas de la citometría de flujo . . . . . 465

Thomas A. Fleisher & Raul C. Braylan Índice alfabético de materias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 479 AMPLE

5 Porfirias Peiman Hematti

Las porfirias son un grupo variado de alteraciones metabólicas poco habituales y producidas por defi- ciencias hereditarias de las enzimas que participan en la vía biosintética del hemo, 1 a excepción de un síndrome de porfiria concreto, descrito recientemente, debido a una mutación con aumento de función. Las mutaciones de los genes de todas estas enzimas sintetizadoras del hemo han sido identificadas a nivel molecular. Una excepción del origen genético de dichos trastornos es la porfiria cutánea tardía (PCT, porphyria cutanea tarda ), en la que la carencia enzimática es, en la mayoría de los casos, adqui- rida. En todos estos trastornos congénitos, lo que causa la enfermedad es la interacción entre factores genéticos, fisiológicos y ambientales específicos de las personas afectadas. Cada alteración enzimática da lugar a un fenotipo clínico característico de porfiria, aunque no se conocen del todo los mecanismos patógenos. Se debe incluir la porfiria en el diagnóstico diferencial de cualquier paciente con una historia prolongada de dolor abdominal no diagnosticado o con síntomas neuropsiquiátricos atípicos. 2 Por lo general, se recomienda practicar pruebas bioquímicas como primer paso, debido a que la cuantificación de las cifras de precursor y porfirina caracterizan a la porfiria de forma funcional; sin embargo, des- pués de un diagnóstico bioquímico de esta afección, es necesario determinar la mutación causal por medio de pruebas de ADN. Una vez que se ha identificado la mutación específica, es posible llevar a cabo con mayor facilidad análisis de ADN en otros miembros de la familia. La investigación de miem- bros de la familia es importante, en especial si se trata de porfirias agudas, porque los portadores de la mutación deben ser informados para que eviten ciertos medicamentos y otros factores ambientales en potencia porfirógenos. El papel del hematólogo en el diagnóstico de trastornos de porfiria, en su manejo o en ambos, comprende supervisar flebotomías en pacientes con PCT para disminuir la sobrecarga hepática de hierro y aminorar las lesiones cutáneas; efectuar el diagnóstico de porfirias eritropoyéticas y su trata- miento mediante transfusión de eritrocitos y, si está indicado, por medio de trasplante de células hema- topoyéticas, y efectuar el manejo de ataques agudos de porfirias hepáticas mediante infusión de hemo. EPIDEMIOLOGÍA Si se combinan las porfirias genéticas y las adquiridas, la PCT es la más prevalente de ellas, aunque la porfiria aguda intermitente (AIP, acute intermittent por fi ria ) es la más frecuente de las variedades genéticas. Se estima que la incidencia de la AIP es de 5 por cada 100 000 personas en Estados Unidos y los países de Europa septentrional. Un 90% de los pacientes con esta deficiencia enzimática hereditaria permanecen asintomáticos durante toda la vida. Por el contrario, hasta la fecha sólo se han descrito algunos casos de deficiencia de ácido aminolevulínico deshidratasa δ (ALAD). AMPLE

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BETHESDA. MANUAL DE HEMATOLOGÍA CLÍNICA

FISIOPATOLOGÍA El hemo es un complejo formado por un átomo de hierro y protoporfirina IX. Se produce en una vía bio- sintética de múltiples pasos que está activa, principalmente, en la médula ósea eritroide y en los hepa- tocitos. Un 85% del hemo producido en el organismo se elabora en los eritrocitos para la síntesis de la hemoglobina; la mayor parte del hemo restante se produce en el hígado para ser aportado al citocromo P-450 y a otras enzimas. Hay ocho enzimas implicadas en esta vía biosintética estrechamente regulada que convierte de manera secuencial la glicina y la succinil CoA en hemo (fig. 5-1). En las células euca- riotas, el primero y los últimos tres pasos de esta vía están localizados en las mitocondrias, mientras que los otros son citoplásmicos. Se han caracterizado bien las secuencias de los genes de todas estas enzimas y de sus defectos moleculares.La primera enzima activa de la vía, la ácido aminolevulínico sintasa δ (ALAS), es codificada por dos genes: ALAS1 , que se expresa de manera ubicua en todas las células, y ALAS2 , que se expresa únicamente en las células eritroides. Hasta la fecha no se ha detectado ninguna mutación de ALAS1 y, hasta hace muy poco, todas las mutaciones patógenas descritas de ALAS2 se aso- ciaban a pérdida de función y producían anemia sideroblástica recesiva ligada al cromosoma X, el único síndrome distinto a una porfiria debido a alteraciones de la vía biosintética del hemo. Recientemente, se han encontrado mutaciones con aumento de función del gen ALAS2 en ocho familias, con producción de protoporfiria dominante ligada al cromosoma X (XLDPP, X-linked dominant protoporphyria ). En general, las mutaciones de dichas enzimas causan síndromes de porfiria por una producción excesiva de precursores metabólicos y productos intermedios o por su acumulación en los tejidos. Todos estos productos intermedios son potencialmente tóxicos y su síntesis excesiva produce los síntomas neurovis- cerales y fotocutáneos característicos de los síndromes de porfiria. A pesar de la caracterización de estos padecimientos en los planos genético y molecular, no se cono- cen por completo los mecanismos fisiopatológicos exactos responsables de las manifestaciones en órga- nos específicos. 3 Las porfirias son heterogéneas, y se han encontrado numerosas mutaciones de cada uno de los genes. Hay una interacción significativa entre alteraciones genéticas hereditarias específicas y factores adquiridos o ambientales que da lugar a un espectro de manifestaciones clínicas en los pacientes afectados. Aquellos con las mutaciones génicas de las formas hepáticas agudas de las porfirias pueden permanecer asintomáticos, salvo que estén expuestos a determinados medicamentos (tabla 5-1) u hor- monas, o sometidos a agresiones por inanición, infección, cirugía u otros trastornos intercurrentes. En estas circunstancias ambientales, los pacientes afectados presentan trastornos neurológicos caracterís- ticos. La hipersensibilidad fotocutánea y la lesión cutánea se producen después de la exposición a luz ultravioleta. Cuando las porfirinas absorben luz de esta longitud de onda, generan radicales libres que pueden inducir una lesión tisular oxidativa. En consecuencia, para el tratamiento de las porfirias es fundamental evitar los factores precipitantes. 4 CLASIFICACIÓNY MANIFESTACIONES CLÍNICAS Con fines clínicos, las porfirias se clasifican en los tipos hepático y eritropoyético, dependiendo del prin- cipal tejido donde se producen y acumulan los precursores del hemo. Las principales manifestaciones de las porfirias hepáticas son síntomas neuroviscerales, como dolor abdominal, síntomas neurológi- cos y trastornos psiquiátricos, mientras que las porfirias eritropoyéticas se manifiestan sobre todo con fotosensibilidad cutánea y anemia hemolítica. Las porfirias también se pueden clasificar de acuerdo con las manifestaciones clínicas en: 1) porfirias agudas que producen manifestaciones neuroviscerales potencialmente mortales, y 2) porfirias no agudas (o cutáneas) que se caracterizan por síndromes de fotosensibilidad, aunque puede haber cierta superposición de las manifestaciones clínicas. Sin embargo, como las porfirias están bien caracterizadas en el plano genético molecular, es mejor clasificarlas espe- cíficamente por sus deficiencias enzimáticas concretas. 5,6 DIAGNÓSTICO Muchos síntomas de las porfirias son inespecíficos, y el diagnóstico precisa un elevado índice de sospe- cha. Sin embargo, aunque a menudo se sospecha una porfiria en un paciente con síntomas inespecíficos y no explicados, el diagnóstico real es poco frecuente. Un primer paso útil es determinar cuáles de las AMPLE

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CAPÍTULO 5 n

Porfirias

Sideroblastos en anillo

socoproporfirina fecal, protoporfirina Zn eritrocitaria ALA y PBG urinarios;

ALA y PBG urinarios; coproporfirina urinaria y fecal Protoporfirina eritrocitaria;

Productos

acumulados

ALA y PBG urinarios Uroporfirina I

urinarias; protoporfirina Zn eritrocitaria

y coproporfirina I

protoporfirina fecal

coproporfirina fecal

ALA y coproporfirina

7-carboxílico urinarias; isocoproporfirina fecal Uroporfirina urinaria;

Uroporfirina y porfirina

urinarias y eritrocitarias

Ninguno

Ninguno

Anemia

Ninguno

Síntomas

Ninguno

Ninguno Anemia hemolítica, esplenomegalia

hematológicos

Anemia hemolítica, esplenomegalia

Anemia hipocrómica

Fotocutánea

Neurovisceral y fotocutánea

Neurovisceral y fotocutánea

Fotocutánea

Fotocutánea

Neurovisceral

Fotocutánea

Neurovisceral

Sintomatología

Anemia hipocrómica

Autosómica recesiva

ligada a X

Herencia

dominante

Autosómica recesiva Autosómica dominante

dominante

Autosómica recesiva Adquirida (tipo I) Autosómica

Autosómica

Autosómica

Autosómica recesiva

Anemia sideroblástica

dominante (tipos II y III)

Porfiria por carencia de ácido aminolevulínico deshidratasa ˜ (ADP) Porfiria aguda intermitente (AIP)

Porfiria mixta (VP)

(PCT)

eritropoyética (EPP)

(HEP)

Coproporfiria hereditaria (HCP)

Porfiria

Anemia

Protoporfiria

Enfermedad

Porfiria eritropoyética congénita (CEP)

hepatoeritropoyética

sideroblástica (ALAS)

Porfiria cutánea tardía

Deficiencia enzimática AMPLE ALA sintasa (ALAS) ALA deshidratasa (ALAS) Porfobilinógeno desaminasa Uroporfirinógeno III cosintasa (UCoS) Uroporfirinógeno descarboxilasa (UROD) Coproporfirinógeno oxidasa (CPO) Protoporfirinógeno oxidasa (PPO) Ferroquelatasa (FeC) Glicina + succinil CoA Ácido aminolevulínico ˜ Porfobilinógeno Hidroximetilbilano No enzimática Uroporfirinógeno I Uroporfirinógeno III Coproporfirinógeno I Coproporfirinógeno III Protoporfirinógeno IX Protoporfirina IX Hierro

FIGURA 5-1  Clasificación de las porfirias basada en las correspondientes deficiencias enzimáticas, el modo de herencia, los síntomas principales y las alteraciones bioquímicas. ALA, ácido aminolevulínico δ ; PCT, porfiria cutánea tardía; PGB, porfobilinógeno.

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BETHESDA. MANUAL DE HEMATOLOGÍA CLÍNICA

  Tabla 5-1  Fármacos considerados inseguros o seguros en las porfirias agudas Fármacos inseguros Fármacos seguros Ácido valproico Ácido acetilsalicílico Alcohol Alopurinol Antagonistas del calcio Analgésicos narcóticos Antibióticos de la clase de las sulfonamidas Atropina Barbitúricos Cimetidina Carbamazepina Corticoesteroides Danazol Fenotiazinas Diclofenaco Gabapentina Eritromicina Gentamicina Fenitoína Insulina Isoniazida Paracetamol Metoclopramida Penicilina y derivados Progesterona Propranolol Rifampicina Warfarina

tres principales manifestaciones de las porfirias (síntomas neuroviscerales, fotosensibilidad o anemia hemolítica) están presentes. 7,8 ■■ Los síntomas neuroviscerales están presentes en la porfiria por deficiencias de ALAD (ADP, ALAD de fic iency porphyria ), la AIP, la coproporfiria hereditaria (HCP, hereditary coproporphyria ) y la porfiria mixta (VP, variegate porphyria ). ■■ La fotosensibilidad está presente en la porfiria eritropoyética congénita (CEP, congenital erythropoietic porphyria ), la PCT, la porfiria hepatoeritropoyética (HEP, hepatoerythropoietic porphyria ), la HCP, la VP, la protoporfiria eritropoyética (EPP, erythropoietic protoporphyria ) y la XLDPP. ■■ Aparecen síntomas neuroviscerales y fotosensibilidad en la HCP y la VP. ■■ La anemia hemolítica está presente en la CEP, la HEP y la EPP. Después, es necesario el estudio de laboratorio para confirmar o excluir los diversos tipos de porfiria. El diagnóstico se efectúa inicialmente por la detección de los metabolitos producidos o excretados en exceso en los eritrocitos, el plasma, la orina o las heces. 7 Los precursores de porfirinas en la orina y las porfirinas plasmáticas totales son, respectivamente, las pruebas diagnósticas iniciales de las porfirias agudas y cutáneas. El diagnóstico de muchas porfirias se puede confirmar midiendo la actividad enzi- mática en el correspondiente tejido, ya sea de manera directa o con un estudio genético molecular espe- cífico. Se recomienda el cribado familiar para prevenir los episodios agudos en las fases presintomáticas; el análisis del ADN para identificar las mutaciones es el método de referencia. Esta lista no es exhaustiva y no refleja toda la información y las opiniones; pueden consultarse los libros de texto disponibles y las páginas web para una lista más extensa de los fármacos y su situación actualizada en relación con su uso en las porfirias. AMPLE TIPOS ESPECÍFICOS DE PORFIRIAS Protoporfiria dominante ligada a X Se trata de un tipo de porfiria en extremo raro, es el que se ha descrito de forma más reciente y el único que no se origina por deficiencia enzimática, sino por deleciones de ganancia de función en ALAS2 . 9 La ganancia de función en ALAS2 conduce a producción excesiva de protoporfirina en los eritrocitos, y conduce a una presentación clínica similar a la de la EPP (por ende, también se conoce como forma variante de EPP). Mientras que los varones afectados a menudo presentan una forma grave de la enfer- medad, en las mujeres puede ocurrir esto mismo o podrían permanecer asintomáticas. La fotosensi- bilidad es el dato característico, pero muchos de estos pacientes presentaron enfermedad hepática que varió desde anomalías leves hasta insuficiencia hepática manifiesta, y algunos tuvieron anemia leve. Las intervenciones de sostén y preventivas son similares a las que se utilizan para la EPP.

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Porfiria por deficiencia de ácido aminolevulínico deshidratasa δ La ADP es una porfiria autosómica recesiva producida por una actividad muy reducida de ALA des- hidratasa, la segunda enzima de la vía biosintética del hemo. El diagnóstico sólo se ha confirmado de manera inequívoca en algunos casos. Las manifestaciones clínicas son fundamentalmente neurovis- cerales, y su tratamiento y prevención son idénticos a los de otras porfirias agudas. Debe excluirse la intoxicación por plomo, que también reduce la actividad de la ALA deshidratasa, puede manifestarse como una fenocopia clínica, y es mucho más frecuente. Porfiria aguda intermitente La AIP se hereda como enfermedad autosómica dominante por una deficiencia parcial de porfobili- nógeno desaminasa, la tercera enzima de la vía. Alrededor de 90% de los heterocigotos son bioquími- camente normales y permanecen clínicamente asintomáticos durante toda la vida. De forma normal, la expresión clínica de la enfermedad es la consecuencia de la exposición a una serie de factores, como las hormonas corticoesteroides endógenas y exógenas, una dieta hipocalórica, determinados fármacos (barbitúricos y sulfonamidas son los que están implicados con más frecuencia), la ingesta de alcohol y agresiones variadas, como enfermedades intercurrentes, infecciones y cirugías. Los síntomas suelen apa- recer después de la pubertad y son más frecuentes en mujeres. El dato fisiopatológico fundamental de la enfermedad es la disfunción neurológica que afecta al sistema nervioso periférico, autónomo o central y se produce en forma de episodios agudos e intermitentes. El síntoma más frecuente es el dolor abdo- minal agudo (90% de los casos), que puede ser generalizado o localizado, aunque no hay dolor a la pal- pación, fiebre ni leucocitosis porque los síntomas son de origen neurológico, por afectación del sistema nervioso autónomo visceral. Entre las manifestaciones digestivas también están distensión abdominal, náusea, vómito, diarrea y estreñimiento. La neuropatía periférica sensitiva o motora es otra manifestación frecuente de la AIP. Los síntomas psiquiátricos, como histeria, ansiedad, apatía, depresión, fobias, psicosis, agitación, desorientación, alucinaciones y conductas de tipo esquizofrénico pueden ser la única mani- festación de la enfermedad. Los episodios agudos pueden estar acompañados de convulsiones, que son una manifestación de la propia porfiria o son producidas por hiponatremia (por secreción inadecuada de vasopresina), que también aparece de forma habitual durante los episodios. La hiperactividad simpática produce taquicardia (80% de los casos), hipertensión, temblor y sudoración. Debido a la naturaleza ines- pecífica de los signos y síntomas, es esencial el uso de pruebas de laboratorio muy sensibles y específicas para elaborar el diagnóstico. Durante los episodios agudos, el tratamiento sintomático puede incluir analgésicos narcóticos, feno- tiazinas, benzodiazepinas en dosis bajas y propranolol para la hipertensión y la taquicardia. Aunque la glucosa intravenosa (por lo menos 300 g/día) puede ser eficaz en los episodios agudos de porfiria, hoy se considera que el hemo intravenoso es el tratamiento de elección para reducir la excreción de las porfirinas. La infusión de hemo debe iniciarse lo antes posible después del inicio de un episodio, si bien la velocidad de recuperación depende del grado de lesión neuronal y puede tardar de días a meses. La solución de hemo humano estabilizada con arginina está ampliamente disponible, excepto en Estados Unidos, donde la forma liofilizada ha sido autorizada por la Food and Drug Administration (FDA). 6 Se debe tratar de inmediato cualquier infección o enfermedad intercurrente. Para la prevención, es esencial identificar y evitar los factores precipitantes. En algunas mujeres, los episodios cíclicos están asociados con fluctuaciones de los estrógenos y los progestágenos, y se previenen con un análogo de la hormona liberadora de gonadotropina de acción prolongada. Porfiria eritropoyética congénita La CEP, un trastorno autosómico recesivo también conocido como enfermedad de Gunther, es produ- cida por una reducción de la actividad de la uroporfirinógeno III cosintasa (la cuarta enzima de la vía) y se asocia a anemia hemolítica y lesiones cutáneas. La fotosensibilidad cutánea grave suele empezar cuando se inicia la lactancia, con formación de ampollas en áreas cutáneas expuestas al sol. Las vesícu- las recurrentes, las ampollas y la infección secundaria propician cicatrices y deformidades cutáneas. También puede haber depósitos de porfirinas en los huesos, lo que da lugar a una coloración amarro- nada de los dientes. Es fundamental proteger la piel de la luz solar. La anemia hemolítica de leve a grave y la esplenomegalia secundaria son datos de la CEP. La trans- fusión es eficaz, aunque, si es crónica, produce sobrecarga de hierro. La esplenectomía quizá reduzca la hemólisis y la necesidad de transfusiones. En los niños dependientes de transfusión se puede plantear el alotrasplante de células hematopoyéticas. AMPLE

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Porfiria cutánea tardía La PCT, la más frecuente de las porfirias, es causada por una deficiencia adquirida o hereditaria de uroporfirinógeno descarboxilasa (la quinta enzima de la vía). Aunque esta enfermedad existe en todo el mundo, se desconoce su incidencia exacta; puede ser esporádica (no hereditaria o de tipo I, la más fre- cuente) o familiar (tipos II y III), aunque no es posible diferenciar entre estos dos subtipos mediante los datos clínicos. La frecuencia de la enfermedad varía de acuerdo con factores de riesgo, como consumo de alcohol, tabaquismo y hepatitis C e infección por el virus de la inmunodeficiencia humana. El dato fundamental de la PCT es la fotosensibilidad cutánea que se manifiesta como lesiones ampollosas cró- nicas en áreas de piel expuestas al sol, sin manifestaciones neurológicas. 8 Los cambios crónicos, como el engrosamiento, la cicatrización y la calcificación cutáneos, pueden simular una esclerosis sistémica. También son frecuentes la hipertricosis y la hiperpigmentación faciales. La PCT casi siempre se asocia con alteraciones de las pruebas funcionales hepáticas; también hay un aumento significativo del riesgo de padecer carcinoma hepatocelular. Debe evitarse la ingesta de alcohol, estrógenos, suplementos de hierro y, en la medida posible, todos los demás fármacos que podrían empeorar la enfermedad; también debe evitarse la exposición al sol. Habitualmente se produce una respuesta completa con flebotomías repetidas para reducir el hierro hepático, las cuales siguen siendo consideradas el tratamiento estándar. También es eficaz el abordaje con dosis bajas de cloroquina o hidroxicloroquina, en particular cuando no está indicada la flebotomía. La cloroquina moviliza lentamente las porfirinas del hígado y aumenta su excreción hacia la orina, por el contrario, las lesiones cutá- neas similares de la VP, HCP, CEP y HEP no responden a estas intervenciones terapéuticas. Porfiria hepatoeritropoyética Es una poco frecuente forma de porfiria ha sido descrita de forma reciente. La HEP es indistinguible de la CEP por datos clínicos y se produce por defectos homocigotos o heterocigotos compuestos de la misma enzima implicada en la PCT. Por lo regular, los pacientes comienzan a tener manifestaciones de la enfermedad después del nacimiento, con orina oscura en los pañales seguida por fotosensibili- dad grave con lesiones cutáneas ampollosas y cicatrización similar a la que se ve en la esclerodermia. A menudo hay anemia hemolítica con esplenomegalia. Es esencial evitar la luz solar. Coproporfiria hereditaria La HCP es una porfiria autosómica dominante debida a deficiencias de coproporfirina fenoloxidasa (la sexta enzima de la vía). Los síntomas neuroviscerales y otras manifestaciones, así como los factores precipitantes, son prácticamente idénticos a los de la AIP, aunque también puede darse una fotosensibi- lidad similar a la de la PCT en un tercio de los pacientes. Al igual que en la AIP, es importante evitar los factores precipitantes. Los síntomas neurológicos se tratan igual que en la AIP pero, al contrario que en la PCT, la flebotomía y la cloroquina no resultan eficaces en las lesiones cutáneas. Porfiria mixta Esta porfiria hepática, que es consecuencia de una mutación del gen de la protoporfirina oxidasa (la sép- tima enzima de esta vía), se transmite como un trastorno autosómico dominante y es particularmente frecuente en la población caucásica de Sudáfrica (prevalencia de 3 por cada 1 000 habitantes) por un efecto de fundador genético de una pareja que emigró desde Holanda hasta Sudáfrica a finales del siglo xvii . Se denominó a la enfermedad como mixta porque puede manifestarse con síntomas neurovisce- rales, fotosensibilidad cutánea o ambos. Los síntomas neuroviscerales son muy similares a los de la AIP y están provocados por los mismos precipitantes. Los episodios agudos se tratan con infusiones de glu- cosa y hemo, como en la AIP. Por lo general, la aparición de manifestaciones cutáneas es independiente de los síntomas neuroviscerales, y evitar la exposición al sol es la única medida preventiva eficaz para la fotosensibilidad cutánea. Protoporfiria eritropoyética La EPP, también conocida como protopor fi ria o forma clásica de EPP , se debe a la carencia de actividad de la ferroquelatasa, la última enzima de la vía biosintética del hemo. Entre las porfirias eritropoyéticas, La EPP es la más frecuente y es la tercera porfiria más común en general. La fotosensibilidad cutánea, que comienza en la infancia, es típica de la enfermedad, aunque las lesiones cutáneas son diferentes a las de otras porfirias. En ocasiones aparecen eritema, quemazón y prurito, acompañados de tumefacción, AMPLE

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pocos minutos después de la exposición al sol, aunque solamente se ven algunas vesículas y ampollas en una pequeña proporción de los casos; pueden producirse cambios cutáneos crónicos, aunque la cica- trización grave es infrecuente. El tratamiento implica evitar la exposición al sol y utilizar protectores solares tópicos. El caroteno β oral (120-180 mg/día) puede ser eficaz en muchos pacientes con EPP, al contrario de lo que ocurre en quienes tienen fotosensibilidad por otras formas de porfiria. No está claro el mecanismo de acción del caroteno β, aunque se atribuye a su efecto antioxidante. En un estudio multicéntrico, de asignación al azar, doble ciego, controlado con placebo, de un análogo de la hormona estimulante de los melanocitos α, la alfamelanotida, se mostró tolerancia aumentada a la exposición a la luz solar y calidad de vida mejorada en pacientes con EPP. 10 En algunos pacientes, la acumulación de protoporfirina produce hepatopatía crónica que puede avanzar hasta insuficiencia hepática y la muerte. Los síntomas neuroviscerales se aprecian sólo en pacientes con complicaciones hepáticas graves. Pueden producirse cálculos biliares ricos en protoporfirina. En ocasiones se observa anemia leve en pacientes con EPP, pero la hemólisis es infrecuente o muy leve. La esplenectomía puede resultar útil cuando la enfermedad está acompañada por hemólisis y esplenomegalia significativa. Deben evitarse la restricción calórica, los fármacos y las hormonas sexuales exógenas. En ocasiones es útil el tratamiento con hemo intravenoso. Se ha realizado trasplante hepático, aunque la lesión inducida por la protoporfirina puede recurrir en el hígado del donante. 11 Referencias 1. Balwani M, Desnick RJ. The porphyrias: advances in diagnosis and treatment. Blood . 2012;120(23):4496-4504. 2. Sassa S. Modern diagnosis and management of the porphyrias. Br J Haematol . 2006;135(3):281-​292. 3. Foran SE, Abel G. Guide to porphyrias. A historical and clinical perspective. Am J Clin Pathol . 2003;(119 suppl):S86-S93. 4. Dombeck TA, Satonik RC. The porphyrias. Emerg Med Clin North Am . 2005;23(3):885-​899. 5. Kauppinen R. Porphyrias. Lancet . 2005;365(9455):241-​252. 6. Puy H, Gouya L, Deybach JC. Porphyrias. Lancet . 2010;375(9718):924-​937. 7. Anderson KE, Bloomer JR, Bonkovsky HL, et al. Recommendations for the diagnosis and treatment of the acute por- phyrias. Ann Intern Med . 2005;142(6):439-450. 8. Poblete-​Gutierrez P, Wiederholt T, Merk HF, et al . The porphyrias: clinical presentation, diagnosis and treatment. Eur J Dermatol . 2006;16(3): 230-240. 9. Whatley SD, Ducamp S, Gouya L, et al. C-​terminal deletions in the ALAS2 gene lead to gain of function and cause X-​linked dominant protoporphyria without anemia or iron overload. Am J Hum Genet . 2008;83(3):408-​414. 10. Langendonk JG, Balwani M, Anderson KE, et al. Afamelanotide for Erythropoietic Protoporphyria. N Engl J Med . 2015;373(1):48-59. 11. Singal AK, Parker C, Bowden C, et al. Hepatology. Liver transplantation in the management of porphyria . 2014;60(3): 1082-1089. AMPLE

Griffin P. Rodgers, MD, MACP • Neal S.Young, MD, MACP

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