Allingham- Glaucoma, 7ed

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Sección III • Manejo del glaucoma

ambos grupos de animales. 44 Otros fármacos, incluida la pilocarpina, se metabolizan en los tejidos oculares. 45 Por lo tanto, la pequeña por- ción de la gota instilada que escapa a la eliminación extraocular o intraocular, la unión al tejido o la inactivación, puede al final alcanzar el blanco apropiado donde ejerce su efecto farmacológico. Formulación de fármacos tópicos La farmacocinética de un fármaco está influenciada por el vehículo, el pH, la concentración y los aditivos de la formulación. El vehículo en el que se administra un fármaco afecta la cantidad de fármaco disponible para la penetración ocular, al influir en la tasa de pérdida del fármaco en las lágrimas, la saturación de la película lagrimal precorneal y el tiempo que el fármaco permanece en contacto con la córnea. 40 Para los medica- mentos actuales para el glaucoma, los vehículos son polímeros solubles, como metilcelulosa y alcohol polivinílico. Estos prolongan el tiempo de contacto entre el fármaco y la córnea, lo que aumenta la viscosidad de la lágrima, proporciona homogeneidad a la solución (suspensión uniforme de las partículas del fármaco en la solución) y reduce la tensión superfi- cial. Las suspensiones se utilizan para administrar los IAC tópicos, brin- zolamida y dorzolamida. Los geles solubles ya no están disponibles, pero se usaron para administrar una dosis de pilocarpina de 24 horas con una sola aplicación nocturna. 46 Los ungüentos no se usan porque interfieren con la visión y por consideraciones estéticas. Aunque ya no está dispo- nible, había un sistema de difusión que liberaba pilocarpina entre dos membranas poliméricas, 47 que administraba el fármaco con una cinética de orden cero y permitía la administración semanal de este inserto. Los vehículos más nuevos que se están evaluando en una etapa preclínica incluyen nanopartículas y compuestos de termogel que aumentan el tiempo de retención en el fondo de saco hasta 144 horas. 48 El uso de nanopartículas lipídicas para superar las barreras oculares para la administración de medicamentos se ha revisado a fondo. 49,50 La consideración de la seguridad y el destino de estos nanoportadores también son factores críticos en la potencial aplicación de estos vehícu- los para la administración tópica de fármacos para el glaucoma. 51 El pH de la solución afecta la estabilidad del fármaco y la como- didad del paciente durante la instilación. 49 Como se mencionó antes, el pH afecta el índice de solubilidad en agua-lípidos (o coeficiente de partición) de un compuesto, lo que influye en la penetración corneal. El diseño de fármacos aplicados de forma tópica debe tener en cuenta tanto la forma ionizada (es decir, más soluble en agua) como la no ionizada (es decir, más soluble en lípidos). Las dos formas del fármaco existen en equilibrio, donde una forma penetra en una capa particular de la córnea y luego repone la otra forma para mantener el equilibrio. La mayoría de los medicamentos para el glaucoma es una base débil que se absorbe a través de la córnea a un pHmás alto, mientras que los ácidos débiles se absorben mejor a un pH más bajo.

Cinética de los fármacos en el fondo de saco conjuntival

Después de la instilación tópica, un medicamento se mezcla primero con las lágrimas en el fondo de saco, que por lo regular contiene 7 a 9 µL de líquido y tiene una capacidad máxima de alrededor de 30 µL. El tamaño de la gota de los medicamentos comerciales para el glau- coma varía de 25 a 70 µL, con un promedio de 40 µL. 41 Por lo tanto, el medicamento puede derramarse por los párpados en el momento de la instilación. Un gran porcentaje de lo que queda en el fondo de saco ingresa al sistema de drenaje lagrimal como resultado de la acción de bombeo creada por el parpadeo. La tasa de pérdida del fármaco en las lágrimas es rápida, y el momento pico se produce en los primeros minu- tos después de la instilación. Esta pérdida de fármaco no solo reduce la cantidad de medicamento disponible para el efecto farmacológico en el ojo, sino que también aumenta el potencial de efectos secundarios sis- témicos por absorción en la circulación sistémica a través de la mucosa nasofaríngea. El grado en que esto ocurre puede verse influido por la oclusión nasolagrimal. Por tanto, la biodisponibilidad del fármaco para la penetración corneal y conjuntivo-escleral está influenciada de manera significativa por el grado en que un fármaco satura la película lagrimal y por el tiempo de retención en el fondo de saco. Penetración corneal y transconjuntival-escleral Para que el fármaco alcance los blancos intraoculares, el agente debe penetrar la córnea y los tejidos conjuntivales y esclerales anteriores. 40 La córnea puede conceptualizarse como un sándwich lípido-agua-lí- pido en el que el contenido de lípidos del epitelio y endotelio es alrede- dor de 100 veces mayor que el del estroma. En consecuencia, el epitelio y el endotelio son atravesados con facilidad por sustancias liposolubles (es decir, compuestos en forma no ionizada o no electrolítica), pero son impermeables a los agentes solubles en agua (es decir, compuestos ionizados o electrolitos). Estas características de permeabilidad crean una barrera selectiva, en el sentido de que solo los fármacos que pue- den existir tanto en estado soluble en agua como soluble en lípidos pueden penetrar la córnea intacta. Esto se ha denominado concepto de solubilidad diferencial . Con base en estas propiedades biológicas de la córnea, los fármacos tienden a concentrarse en varias capas de la córnea. Parte del fármaco puede degradarse a este nivel, mientras que otra parte se almacena de modo temporal en la córnea. Por tanto, la córnea actúa como depósito y como factor limitante para la transfe- rencia del fármaco al humor acuoso. Otra consideración para el diseño y la administración de fármacos aprovecha las enzimas endógenas en el epitelio corneal, y tal vez también conjuntival, que activan algunos profármacos para el glaucoma, 42 como el bimatoprost, y al parecer Después de penetrar la córnea, la conjuntiva y la esclera, el fármaco debe distribuirse a las estructuras apropiadas en el segmento anterior del ojo. La biodisponibilidad del fármaco se ve afectada por la unión tisular local, el metabolismo tisular y la difusión hacia el sistema vas- cular a través del sistema de flujo de salida del humor acuoso. Los estudios in vitro con melanina sintética revelaron una tasa de unión de hasta 85% para los β bloqueadores, en comparación con 40% para la pilocarpina, 50% para la epinefrina y casi nada para las prostaglandi- nas. 44 Estos hallazgos corresponden a los resultados de estudios in vivo en los que el timolol y la pilocarpina tuvieron un mayor efecto reduc- tor de la PIO en los conejos albinos que en los pigmentados, mientras que los análogos de las prostaglandinas tuvieron el mismo efecto en

otros agentes similares a las prostaglandinas. 43 Factores intraoculares que influyen en la biodisponibilidad del fármaco Los compuestos con un peso molecular superior a 500 g/mol tie- nen una mala absorción corneal. Sin embargo, este no es un factor importante ya que la mayoría de los fármacos oftálmicos tiene un peso molecular más bajo. Las concentraciones actuales del fármaco para las formulaciones tópicas acuosa y en emulsión son altas, y se estima que solo alrededor de 5% del fármaco es bioactivo, y la parte restante se pierde en la superficie ocular y el drenaje nasolagrimal. 49 A medida que los vehículos de nanopartículas más nuevos se desarrollen, se vali- den y evalúen en ensayos clínicos, las concentraciones del fármaco dis- minuirán, 50 lo que reducirá los posibles efectos secundarios sistémicos. Los pacientes pueden experimentar irritación de la superficie ocu- lar, ojo seco y alergia a los medicamentos para el glaucoma y los aditi- vos. 52-54 El aditivo principal es el cloruro de benzalconio, que no solo Sample