9788418892974. Lieberman_Bioquímica médica básica.6ed

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18 Introducción a la genética humana

Los ejemplos clásicos de impronta dependiente del sexo son el síndrome de Prader-Willi y el sín drome de Angelman. Ambos síndromes, que presentan síntomas muy diferentes, son el resultado de deleciones de la misma región del cromosoma 15q (una microdeleción de tamaño < 5 mega bases). Si la deleción es de origen paterno, se produce el síndrome de Prader-Willi; si la deleción es de origen materno, se produce el síndrome de Angelman. Como se muestra en la figura siguiente, los síntomas de las dos enfermedades son muy distintos. Estos hallazgos indican que en esta región del cromosoma 15 hay genes improntados tanto de origen materno como paterno, y que la pérdida de un alelo correspondiente (a través de la deleción) puede dar lugar a una enfermedad, que difiere en función de los genes que faltan o están inac tivados (como se representa en la figura siguiente). La enfermedad se produce cuando un gen que se encuen tra en la región eliminada de un cromosoma se metila en el otro cromosoma. Las células de la madre metilan genes distintos a los del padre, por lo que se expresan genes diferentes según el progenitor que haya transmi tido el cromosoma intacto. Por ejemplo, para el síndrome de Prader-Willi, si los genes 1, 2 y 3 están eliminados en el cromosoma paterno y el gen 2 está metilado en el cromosoma materno, sólo se expresarán los genes 1 y 3. En el caso del síndrome de Angelman, los genes 1, 2 y 3 están eliminados en el cromosoma materno y el gen 1 está metilado en el cromosoma paterno, por lo que solo se expresan los genes 2 y 3.

Cromosomas normales 15

Síndrome de Prader-Willi

Síndrome de Angelman

Síndrome de Prader-Willi • hipotonía • fracaso inicial en el desarrollo • rasgos faciales distintivos • retraso en el desarrollo • hipogonadismo • trastorno alimentario

Área borrada

1

1 Yo

1

1

Yo

Yo

Yo

2

2

2

2

3

3

3

3

Maternal

Materno

Paterno

Paterno

Síndrome de Angelman • hipotonía • convulsiones • movimientos bruscos y descoordinados • sonrisa/carcajada no provocada • falta de habla • retraso severo en el desarrollo

Paterno Materno

Aunque Rb fue el ejemplo utilizado para ilustrar los represores tumorales, estos principios de pérdida de hete

rocigosidad se aplican a todos los genes supreso res de tumores (como p53, APC, BRCA1, BRCA2, NF1 [neurofibromas] y NF2 [da lugar a neuro mas acústicos], WT1 [tumor deWilms] y p16 [puede dar lugar a melanomas]). XI. La genética de los supresores tumorales Los supresores de tumores son genes cuya pérdida de expresión puede conducir a la formación de tumores ( véase el cap. 17), aunque el árbol genealógico de tales enferme dades muestra un tipo de transmisión dominante (fig. 18-15). El ejemplo mostrado es el retinoblastoma (Rb), que puede ser hereditario o esporádico. La variedad esporádica re presenta el 60% de la enfermedad. El locus genético es el 13q14. Obsérvese en la figura SAMPLE X. Epigenética Como se indica en los capítulos 11 y 15, las modificaciones químicas de las histonas y de las bases del ADN ( véase la impronta anterior) pueden alterar la expresión de los ge nes. Las modificaciones de las histonas pueden ser heredadas, al igual que las modifi caciones de las bases. Las histonas pueden presentar diversas modificaciones, como acetilación, metilación, fosforilación, sumoilación y ubiquitinación. Las modificaciones de las histonas en un lugar concreto (como un residuo de lisina específico) se han corre lacionado con cambios en la expresión de los genes. Se ha propuesto un código de histo nas en el que la secuencia de alteraciones en una histona puede predecir su efecto sobre la transcripción ( véase el cap. 15). Como se detallará en el capítulo 25, la incapacidad de desmetilar las histonas y el ADN (debido a la sobreproducción de 2-hidroxiglutarato, un antagonista del α -cetoglutarato) conduce a una expresión génica alterada y a una proliferación celular incontrolada.