9788418892974. Lieberman_Bioquímica médica básica.6ed

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Michael Lieberman, PhD Distinguished Teaching Professor Chair, Department of Molecular Genetics, Biochemistry and Microbiology University of Cincinnati College of Medicine Cincinnati, Ohio Alisa Peet, MD Associate Dean Clinical Education Professor of Clinical Medicine Lewis Katz School of Medicine at Temple University Philadelphia, Pennsylvania Ilustraciones de Matthew Chansky SAMPLE

Av. Carrilet, 3, 9.ª planta, Edificio D Ciutat de la Justícia 08902 L’Hospitalet de Llobregat

Barcelona (España) Tel.: 93 344 47 18 Fax: 93 344 47 16 Correo electrónico: consultas@wolterskluwer.com

Revisión Científica: Dr. C. Daniel Arellanos Soto Profesor, Departamento de Bioquímica y Medicina Molecular de la Facultad de Medicina de la Universidad Autónoma de Nuevo León (UANL) Dr. Gerardo Hernández Puga Médico Cirujano, Especialista en Medicina Interna y Oncología Médica Profesor de Bioquímica y Biología Molecular, Facultad de Medicina, Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM) M. en C. José Luis Maldonado García Laboratorio de Psicoinmunología, Instituto Nacional de Psiquiatría “Ramón de la Fuente Muñiz” Coordinaciones de Enseñanza y Evaluación de Inmunología, Departamento de Bioquímica, Facultad de Medicina, UNAM

M. en C. Deyamira Matuz Mares Coordinación de Enseñanza, Departamento de Bioquímica, Facultad de Medicina, UNAM

Dra. C. Ana María Rivas Estilla Profesora y Jefa de Departamento de Bioquímica y Medicina Molecular de la Facultad de Medicina de la UANL

Dirección editorial: Carlos Mendoza Traducción: Wolters Kluwer Editora de desarrollo: Cristina Segura Flores Gerente de mercadotecnia: Simon Kears Cuidado de la edición: Olga A. Sánchez Navarrete Maquetación: Rocher/Arturo Rocha • Samantha Ramírez Martínez Adaptación de portada: ZasaDesign / Alberto Sandoval Impresión: Quad. Reproducciones fotomecánicas / Impreso en México

Se han adoptado las medidas oportunas para confirmar la exactitud de la información presentada y describir la práctica más aceptada. No obstante, los autores, los redactores y el editor no son responsables de los errores u omisiones del texto ni de las consecuencias que se deriven de la aplicación de la información que incluye, y no dan ninguna garantía, explícita o implícita, sobre la actualidad, integridad o exactitud del contenido de la publicación. Esta publicación contiene información general relacionada con tratamientos y asistencia médica que no debería utilizarse en pacientes individuales sin antes contar con el consejo de un profesional médi co, ya que los tratamientos clínicos que se describen no pueden considerarse recomendaciones absolutas y universales. El editor ha hecho todo lo posible para confirmar y respetar la procedencia del material que se reproduce en este libro y su copyright. En caso de error u omisión, se enmendará en cuanto sea posible. Algunos fármacos y productos sanitarios que se presentan en esta publicación solo tienen la aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) para uso limitado al ámbito experimental. Compete al profesional sanitario averiguar la situación de cada fármaco o producto sanitario que pretenda utilizar en su práctica clínica, por lo que aconsejamos consultar con las autoridades sanitarias competentes. Derecho a la propiedad intelectual (C. P. Art. 270) Se considera delito reproducir, plagiar, distribuir o comunicar públicamente, en todo o en parte, con ánimo de lucro y en perjuicio de terceros, una obra literaria, artística o científica, o su transformación, interpretación o ejecución artística fijada en cualquier tipo de soporte o comunicada a través de cualquier medio, sin la autorización de los titulares de los correspondientes derechos de propiedad intelectual o de sus cesionarios. SAMPLE Reservados todos los derechos. Copyright de la edición en español © 2023 Wolters Kluwer ISBN de la edición en español: 978-84-18892-97-4 Depósito legal: M-21657-2022 Edición en español de la obra original en lengua inglesa MARKS’ Basic Medical Biochemistry. A Clinical Approach , 6.ª ed. de Michael Lieberman y Alisa Peet, publicada por Wolters Kluwer. Copyright © 2022 Wolters Kluwer.

Two Commerce Square 2001 Market Street Philadelphia, PA 19103 ISBN de la edición original: 978-1-9751-5-0143

Prefacio a la 6.ª edición

Han pasado 5 años desde que se completó la 5.ª edición en inglés de esta obra. La 6.ª edición tiene algunos cambios organizacionales significativos, derivados de evaluaciones extensas del cuerpo docente y de estudiantes que usaron la 5.ª edición en sus clases y estudios. Las características pedagógicas principales del texto se conservan y se han mejorado por los siguientes cambios en la 6.ª edición: 1. Cada historia del paciente se ha analizado y revisado para reflejar los estándares de atención actuales (de 2020). Se ha añadido un pequeño número de nuevos pacientes. 2. Los comentarios bioquímicos relacionados con cada capítulo se han actualizado, cuando ha sido adecuado, para permitir que los estudiantes vean hacia dónde se han dirigido los esfuerzos de investigación actuales. 3. Los capítulos 10 y 11 de la 5. a edición se combinaron en un solo capítulo (capí tulo 10 de la 6. a edición), lo que requirió la condensación del material presentado. 4. Se añadió al texto un nuevo capítulo (capítulo 18) sobre genética humana. El número total de capítulos de la 6. a edición es de 47, al igual que en la 5. a edición. El orden y el contenido de los capítulos 19 a 47 de la 6. a edición son los mismos que en la 5. a . 5. El número de preguntas de revisión impresas al final de cada capítulo aumentó a 15, es decir, hasta 10 preguntas por capítulo en la 5.ª edición (705 preguntas en total). Además, también se añadieron preguntas de fin de sección en línea (15 preguntas por sección, para un total de 105 preguntas). El banco de preguntas en línea relacionado con el texto ha aumentado a 665 preguntas, en comparación con las 560 preguntas de la 5.ª edición. En la medida de lo posible, las preguntas se presentan en el formato del National Board of Medical Examiners. Como se estableció en ediciones previas, al revisar un texto dirigido principalmente a estudiantes de medicina, los autores siempre consideran los nuevos avances en bioquí mica y analizan si se deben incluir en el texto. Hemos decidido solo incluir avances que permitan al estudiante relacionar mejor la bioquímica con la medicina y las futuras he rramientas diagnósticas. Aunque aportar avances incompletos, pero interesantes, a los estudiantes graduados es mejor para su educación, los estudiantes de medicina obtienen mayores beneficios de un método más dirigido, que enfatice la manera en la que la bio química es útil para la práctica de la medicina. Este es uno de los objetivos principales del texto. Cualquier error es responsabilidad de los autores, y agradeceremos que se nos noti fique cuando se encuentren. El sitio web de esta edición de Marks. Bioquímica médica básica. Un enfoque clí nico contiene en inglés las preguntas de opción múltiple adicionales ya mencionadas, resúmenes de todos los pacientes descritos en el texto (casos de pacientes), todas las re ferencias de los capítulos y lecturas adicionales (con vínculos para artículos en PubMed cuando sea posible), una lista de las enfermedades presentadas en el libro (con vínculos para sitios web adecuados para obtener más información), material adicional para cier tos capítulos que es accesorio a los puntos principales del texto (se indican con un icono en línea en el texto) e y un resumen de todos los métodos descritos a lo largo del texto.

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Contenido

Cómo usar este libro

Los iconos identifican los diferentes componentes del libro: los pacientes presentados al inicio de cada capítulo; las notas clínicas, notas de métodos, preguntas y respuestas que aparecen en los márgenes; y los conceptos clave, comentarios clínicos y comentarios bioquímicos que se encuentran al final de cada capítulo. Cada capítulo comienza con un extracto que resume la información desarrollada, por lo que los estudiantes pueden reconocer las palabras clave que esperan aprender. En la siguiente sección de cada capítulo, “Sala de espera”, se describe a los pacientes y sus afecciones, y se detallan los eventos que resultaron en la búsqueda de ayuda médica:

indica un paciente femenino.

indica un paciente masculino.

indica un paciente lactante o niño pequeño.

En cada capítulo que se desarrolla, los iconos aparecen en el margen para identificar la información relacionada con el material presentado en el texto: indica una nota clínica, por lo general relacionada con el paciente en la “Sala de espera” de ese capítulo. Estas notas explican los signos o síntomas de un paciente o aporta alguna otra información clínica relevante con el texto. indica una nota de métodos, que se elabora acerca de cómo se requiere la bioquí mica para realizar e interpretar pruebas de laboratorio comunes. Las preguntas y respuestas también aparecen en el margen y ayudan al estudiante a reflexionar, una vez que leyó el texto: indica una pregunta. indica la respuesta a la pregunta. La respuesta a una pregunta siempre se localiza en la página siguiente. Si aparecen dos preguntas en una página, las respuestas se proporcionan en el orden de aparición en la página siguiente. Cada capítulo finaliza con estas tres secciones: comentarios clínicos, comentarios bio químicos y conceptos clave: En la sección conceptos clave se resumen los conocimientos importantes del capí tulo que son esenciales para el aprendizaje. En la sección comentarios clínicos se proporciona información clínica adicional y, con frecuencia, se describe el plan de tratamiento y la solución clínica. En la sección comentarios bioquímicos se agrega información bioquímica que no fue cubierta en el texto, o se explora alguna faceta de la bioquímica con más de talle o desde otro ángulo. Por último, se presentan las preguntas de revisión, escritas en un formato similar al del United States Medical Licensing Examination (USMLE), y muchas de ellas tienen incli nación clínica. Las respuestas a las preguntas de revisión, junto con las explicaciones detalladas, se presentan al final de cada capítulo. Además, hay preguntas en inglés de fin de sección en línea, presentadas de manera que se integre el material presentado en cada sección del texto. SAMPLE

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Agradecimientos

Los autores desean expresar su gratitud al Dr. David A. Grahame, profesor del Departa mento de Bioquímica del Uniformed Services University of the Health Sciences, por su lectura cuidadosa a la 5.ª edición y la puntualización de errores que fueron corregidos en la 6.ª edición. Apreciamos en gran medida sus esfuerzos por mejorar el texto. La Dra. Sarah Pickle, profesora asociada del Department of Family and Community Medicine, fue invaluable en la creación de preguntas para el texto y para el suplemento en línea. También queremos dar las gracias a varios lectores que nos han enviado correos electró nicos señalando zonas confusas del texto de la 5. a edición. También queremos agradecer las contribuciones iniciales de Dawn Marks, cuya visión de un libro de texto dirigido a estudiantes de medicina llevó a la primera edición de este libro. Su visión sigue siendo aplicable en estos días.

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Contenido

Revisores

Kristie Bridges, PhD Professor Department of Biomedical Sciences West Virginia School of Osteopathic Medicine Lewisburg, West Virginia Michael King, PhD Professor Department of Biochemistry and Molecular Biology Indiana University School of Medicine Terre Haute, Indiana Katherine Mitsouras, PhD Associate Professor of Biochemistry College of Osteopathic Medicine of the Pacific Western University of Health Sciences Shreveport, Louisiana Martin Schmidt, PhD Professor of Biochemistry Department of Biochemistry and Nutrition Des Moines University Des Moines, Iowa Karen Symes, PhD Associate Professor of Biochemistry Department of Biochemistry Boston University School of Medicine Boston, Massachusetts Jaya Yodh, PhD Teaching Associate Professor Academic Affairs Carle Illinois College of Medicine Champaign, Illinois SAMPLE Pomona, California Puttur Prasad, PhD Professor Department of Biochemistry and Molecular Biology Augusta University Medical College of Georgia Augusta, Georgia Lucy Robinson, PhD Associate Professor Department of Biochemistry and Molecular Biology Louisiana State University Health Sciences Center

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Contenido

SECCIÓN I Metabolismo de combustibles 1 1

Combustibles metabólicos y componentes de la dieta 3 2 Alimentación o estado de absorción 25 3 Ayuno 36 SECCIÓN II Fundamentos químicos y biológicos de la bioquímica 49 4 Agua, ácidos, bases y amortiguadores 51 5 Estructuras de los principales compuestos del organismo 67 6 Aminoácidos de las proteínas 87 7 Relaciones estructurales y funcionales de las proteínas 107 8 Enzimas como catalizadores 136 9 Regulación de las enzimas 159 10

Estructura celular y señalización mediante mensajeros químicos 180

11

Estructura de los ácidos nucleicos 212

SECCIÓN III Expresión génica y síntesis de proteínas 231 12 Síntesis de ADN 233 13 Transcripción: síntesis de ARN 256 14 Traducción: síntesis de proteínas 279 15 Regulación de la expresión génica 299 16 Uso de las técnicas de ADN recombinante en medicina SAMPLE 324 17 18 Biología molecular del cáncer 352 Introducción a la genética humana 380

SECCIÓN IV Metabolismo de los carbohidratos, oxidación de combustible y la generación de adenosín trifosfato 407 19 Conceptos básicos en la regulación del metabolismo del combustible por insulina, glucagón y otras hormonas 414 20 Bioenergética celular: adenosín trifosfato y O 2 433

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Contenido

21 22

Digestión, absorción y transporte de carbohidratos 455

Generación de adenosín trifosfato a partir de glucosa, fructosa y galactosa: glucólisis 475

23 24 25 26 27

Ciclo del ácido tricarboxílico 499

Fosforilación oxidativa y función mitocondrial 522

Toxicidad del oxígeno y lesión por radicales libres 546

Formación y degradación del glucógeno 568

Vía de la pentosa fosfato y la síntesis de glucósidos, lactosa, glucoproteínas y glucolípidos 587 Gluconeogénesis y mantenimiento de los niveles de glucosa en sangre 612

28

SECCIÓN V Metabolismo de los lípidos 637 29

Digestión y transporte de los lípidos de la dieta 640

30 31

Oxidación de ácidos grasos y cuerpos cetónicos 654

Síntesis de ácidos grasos, triacilgliceroles y principales lípidos de membrana 679

32 33 34

Absorción, síntesis, metabolismo y destino del colesterol 716

Metabolismo del etanol 755

Integración del metabolismo de carbohidratos y lípidos 773

SECCIÓN VI Metabolismo del nitrógeno 791 35

Digestión de proteínas y absorción de aminoácidos 794

36 37 38 39 40

El destino del nitrógeno de los aminoácidos: ciclo de la urea 808

Síntesis y degradación de aminoácidos 827

Tetrahidrofolato, vitamina B 12 y S -adenosilmetionina 849

Metabolismo de purinas y pirimidinas 867 Índice alfabético de pacientes 1067 Índice alfabético de materias 1070 SAMPLE Relaciones entre tejidos en el metabolismo de los aminoácidos 885 SECCIÓN VII Metabolismo tisular 907 41 Acciones de las hormonas que regulan el metabolismo energético 909 42 43 44 45 46 47 Bioquímica de los eritrocitos y otras células de la sangre 934 Proteínas del plasma sanguíneo, coagulación y fibrinólisis 960 Metabolismo hepático 978 Metabolismo del músculo en reposo y durante el ejercicio 1001 Metabolismo del sistema nervioso 1022 Matriz extracelular y tejido conectivo 1048

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Introducción a la genética humana

La genética humana se define como el estudio de la herencia y la variación de las características heredadas, en lo que respecta a los seres humanos. Como se ha comentado en el capítulo 11, el ADN humano está repar tido en 46 cromosomas (23 heredados de la madre y 23 heredados del padre). Los cromosomas autosómicos están numerados del 1 al 22, originalmente basados en su tamaño (numerados de mayor a menor, siendo el 1 el más grande y el 22 el más pequeño, aunque datos recientes indican que el 21 es más pequeño que el 22), y luego el X o el Y, que se conocen como cromosomas sexuales. Las células somáticas humanas son diploides, con dos copias de cada cromosoma autosómico (una de cada progenitor) y dos cromosomas sexuales: el XX será femenino y el XY masculino. Las mujeres transmiten su cromosoma X a sus hijos, mientras que el padre transmite un cromosoma X o unoY. Los genes son secuencias de ADN en los cromosomas que codifican un producto funcional. Un alelo es una forma de un gen presente en un lugar concreto ( locus ) del cromosoma. Dado que las células humanas son diploides, cada locus está presente en forma de dos alelos, que pueden o no ser idénticos entre sí. La mitosis es el proceso por el que una célula se divide en dos células hijas de forma que cada una de ellas contiene el mismo número y tipo de cromosomas que la célula madre. Las células humanas contienen 46 cromosomas; durante las fases de la mitosis, los cromosomas se copian y la célula se divide, enviando 46 cromosomas a cada célula hija. La meiosis es el proceso por el que una célula produce cuatro células hijas, cada una con un número haploide de cromosomas (la mitad del número que posee la célula madre). La meiosis se utiliza para la producción de células germinales haploides (espermatozoides y óvulos). Los patrones de herencia mendeliana incluyen el autosómico dominante , el autosómico recesivo , el dominante ligado al X y el recesivo ligado al X . Una mutación autosómica dominante sólo necesita estar presente en una copia de un gen en el genoma (es dominante respecto al alelo normal en el otro cromosoma) para que los efectos de la mutación sean evidentes. Se hereda en un 50% de los casos del progenitor que tiene la enfermedad. Una mutación autosómica recesiva significa que para que la enfermedad se manifieste, ambos alelos deben contener una mutación, y cada progenitor apor ta un alelo mutado al feto. La probabilidad de heredar una enfermedad autosómica recesiva es de 25%, ya que hay una probabilidad de uno entre dos de que cada progenitor transmita el alelo, y deben producirse ambos acontecimientos para que el niño herede dos alelos mutantes (la mitad por la mitad es la cuar ta par te). Los trastornos ligados al cromosoma X se deben a mutaciones en los genes que residen en el cromosoma X. Los trastornos recesivos ligados al cromosoma X los heredan los varones de las mujeres por tadoras o afectadas, y como los varones solo contienen un cromosoma X, expresan la enfermedad. Los trastornos dominantes ligados al cromosoma X los expresan tanto los hombres como las mujeres. Si los cromosomas no se ordenan adecuadamente durante la meiosis, pueden producirse eventos de no disyunción , que permiten la creación de células germinales con un nú mero anormal de cromosomas individuales ( aneuploidía ), y a menudo conducen al abor to espontáneo o a la enfermedad. Los efectos de la dosis de los genes son impor tan tes, ya que la sobreexpresión de los genes puede ser perjudicial, al igual que la reducción de la expresión de los genes (debido a que hay menos cromosomas que llevan el alelo). Además, durante la meiosis, la estructura cromosómica puede alterarse, dando lugar a inversiones , duplicaciones , inserciones , formación de isocromosomas , delecio nes y translocaciones . SAMPLE

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18 Introducción a la genética humana

La epigenética hace referencia a los mecanismos por los que los genes pueden expresarse, o no, de forma hereditaria, sin alterar la secuencia de bases del ADN. Los eventos epigenéticos implican modificaciones en las histonas (acetilación, metilación, fosforilación) y en el ADN (principalmente metilación de bases de citocina). La impronta se refiere a la alteración de la expresión de un alelo sin alterar la secuencia de nucleótidos del mismo. La impronta es específica del sexo, ya que los hombres y las mujeres improntan alelos diferentes. La impronta permanece durante toda la vida de la célula y de su progenie. La impronta se restablece cuando se producen los gametos. El equilibrio de Hardy-Weinberg permite determinar las estimaciones de las frecuencias alélicas en una población general, lo que puede generar la frecuencia de heterocigotos en una población, así como la frecuencia de los afectados por una enfermedad. Se aplica mejor a los trastornos autosómicos y recesivos ligados al cromosoma X. Las enfermedades multifactoriales (como la esquizofrenia) implican impor tantes interacciones entre múltiples genes y factores ambientales . Las anomalías estructurales del ADN también pueden provocar enfermedades. Un ejemplo de esta anomalía es la expansión de repeticiones de tripletes de nucleótidos dentro o cerca de cier tos genes. Si la expansión del ADN supera un determinado tamaño, puede producirse una enfermedad; estas enfermedades se heredan de forma autosómica dominante. La anticipación se refiere a una aparición más temprana de la enfermedad y a síntomas más graves en miembros de generaciones posteriores, lo que se correlaciona con un aumento del número de repeticiones de tripletes de nucleótidos en generaciones sucesivas. Los genes supresores de tumores (genes cuya función normal es bloquear la proliferación celular incontrolada), si se analizan a través de los estudios genealógicos, suelen mostrar un patrón de herencia autosómico dominante, aunque el mecanismo molecular es recesivo. La pérdida de un alelo funcional se conoce como pérdida de heterocigosidad y se produce a través de diversos mecanismos.

LA SALA DE ESPERA

Carrie S. , la hermana de 19 años de edad de Will S. , está pensando en casarse. Su crecimiento y desarrollo han sido normales y no presenta síntomas de anemia falciforme. Debido a que una hermana menor, Amanda, se sometió a pruebas, encontrando que era portadora del rasgo de células falciformes (es decir, expresaba un gen normal de β -globina y un gen de β -globina falciforme), y debido a las repetidas crisis de células falciformes de Will S. , Carrie S. quiere saber si ella también es portadora del rasgo patológico ( véanse los caps. 6 y 7 para conocer los antecedentes de Will S. ). Se realiza una electroforesis de hemoglobina que muestra que la composición de su hemoglobina es de 58% de HbA, 39% de HbS, 1% de HbF y 2% de HbA 2 , un patrón consistente con la presencia del rasgo de células falciformes. El hematólogo que la vio en la clínica en su primera visita está estudiando las mutaciones genéticas del rasgo de células falciformes y pide a Carrie S. permiso para extraer más sangre para realizar un análisis más sofisticado de la alteración genética que le hace producir HbS. Carrie S. informa a su prometido de que tiene el rasgo de células falciformes y de que quiere retrasar su matrimonio hasta que él se haga las pruebas. MarthaW. es una de los cinco hermanos que expresan síntomas de un trastorno mitocondrial muy raro, el MERRF (epilepsia mioclónica con fibras rojas rasgadas). Las enfermedades mitocondriales se producen debido a mutaciones en el genoma mitocondrial y presentan una herencia materna. Debido a la heteroplasmia, los síntomas de la MERRF varían mucho entre los individuos afectados, incluso en la misma familia. Martha W. tiene el caso más leve de sus hermanos y experimenta cierta debilidad muscular y espasmos musculares. Por desgracia, sus otros hermanos tienen síntomas más graves y dos de ellos murieron en la adolescencia a causa de la enfermedad. La madre de Martha W. también tiene un caso leve de la enfermedad. Martha W. acaba de casarse y le gustaría tener sus propios hijos, pero sabiendo que como mujer con un trastorno mitocondrial transmitirá la enfermedad a todos sus SAMPLE

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SECCIÓN III Expresión génica y síntesis de proteínas

hijos, le gustaría hacer todo lo posible para evitar que sus hijos hereden su enfermedad. Una búsqueda en Internet la lleva a una clínica extranjera para consultar a un médico que dice poder ayudar a las mujeres con trastornos mitocondriales a tener hijos sin la enfermedad.

I. Patrones de herencia mendeliana Los humanos son organismos diploides, lo que significa que cada célula somática con tiene dos copias de cada cromosoma, una de cada progenitor. Las células contienen 46 cromosomas (dos copias de cada cromosoma autosómico, numeradas del 1 al 22, y dos cromosomas sexuales, que pueden ser XX o XY). Como las mujeres son XX, el óvulo contiene una copia de cada uno de los cromosomas del 1 al 22, y un cromosoma X. Los espermatozoides contienen una copia de cada uno de los cromosomas 1 a 22 y un cromo soma X o un cromosoma Y. La fecundación de un óvulo por un espermatozoide dará lugar a un cigoto con 46 cromosomas, que se convertirá en un feto y luego en un bebé. La ploidía se refiere al número de copias del complemento cromosómico en múlti plos de 23 cromosomas en las células humanas. Una célula monoploide tiene una sola copia de todos los cromosomas, una diploide tiene dos copias y una triploide (69 cromo somas) tiene tres copias de todos los cromosomas. Solo las células diploides son viables. La aneuploidía se refiere a un número anormal de cromosomas individuales en lugar de un múltiplo de 23. La pérdida de un cromosoma se considera aneuploide (el síndrome de Turner, que es una monosomía X [45 XO], se considera un trastorno aneuploide), al igual que la ganancia de un cromosoma (el síndrome de Down, trisomía 21 [47, XX, +21; 47, XY, +21], es un trastorno aneuploide). La división celular implica la replicación del ADN dentro del núcleo de una célula y la transferencia exitosa de una copia intacta del genoma duplicado a las células hijas. Este proceso se conoce como mitosis ( véase el cap. 10) y consiste en una serie de etapas diferentes durante las cuales los cromosomas se duplican, se condensan y las copias se envían a las células hijas correspondientes (fig. 18-1). La generación de gametos (células germinales) requiere el proceso de meiosis, en el que se duplican los cromosomas (ha ciendo que la célula sea tetraploide) y luego se produce una primera división meiótica en la que se envían dos cromátidas hermanas a las células hijas (en la mitosis las cromátidas hermanas se dividen y van a diferentes células hijas). La segunda división meiótica di vide las cromátidas hermanas de forma que cada célula germinal obtiene un número haploide de cromosomas. Un principio importante es el de la distribución indepen diente , según el cual, durante la meiosis, cada cromosoma de un par se distribuye al azar en una célula hija. No hay enlace entre los cromosomas cuando se segregan durante la meiosis, por lo que hay hasta 2 a la 22.ª potencia en combinaciones de cromosomas en los gametos resultantes (excluyendo los cromosomas sexuales). Una característica importante de la meiosis 1 es que antes de la metafase 1, pero después de la replicación del ADN, se produce un cruce de información genética entre cromosomas homólogos emparejados. Estos eventos de cruce aumentan la diversidad genética al alterar la combinación de genes en los cromosomas homólogos, que se sepa rarán en dos células diferentes en la segunda división meiótica. Durante la meiosis se producen aproximadamente de 3 a 5 cruces por cromosoma. Los cromosomas pueden visualizarse mediante el cariotipo , una técnica que mues tra todos los cromosomas de una célula, obtenidos mediante una extensión en metafase (fig. 18-2). Las alteraciones en el cariotipo (ganancia o pérdida de cromosomas, grandes inserciones o deleciones y translocaciones) pueden observarse fácilmente mediante esta técnica. Las células tumorales suelen presentar inestabilidad genómica y pueden tener cariotipos bastante complicados. II. Genes Los genes, la unidad básica de la herencia, residen en lugares específicos, conocidos como loci (plural) o locus (singular), en un cromosoma concreto. La forma de un gen en un determinado locus es un alelo . El estado homocigoto se refiere a que los dos alelos son idénticos; el estado heterocigoto se refiere a que los dos alelos tienen una secuencia de nucleótidos diferente, que puede ser causada por mutaciones. El fenotipo se refiere a SAMPLE

El principio de la distribución inde pendiente permite calcular las proba bilidades de transmisión de un alelo

mutante a través de una familia extensa y es de gran ayuda para los asesores genéticos que tra bajan con familias en las que hay una mutación patológica.

La determinación de las estructuras cromosómicas normales y anormales se realiza mediante el análisis del ca

riotipo ( véase la figura siguiente). Los cariotipos se crean deteniendo primero las células en me tafase mitótica, una etapa en la que los cromoso mas están condensados y son visibles bajo el microscopio de luz. Se aíslan los núcleos, se colo can en un por taobjetos y se tiñen los cromoso mas. Se obtienen imágenes microscópicas de los cromosomas y se emparejan los cromosomas homólogos. Mediante este tipo de análisis es po sible determinar las translocaciones entre cro mosomas, así como las trisomías y monosomías. Como se ve en la figura, este cariotipo indica una translocación entre los cromosomas 9 y 22 (un trozo del cromosoma 22 está ahora unido al cromosoma 9; fíjese en las flechas de la figura). Esto se conoce como cromosoma Filadelfia, y da lugar a la leucemia mieloide crónica (LMC), la en fermedad que tiene MannieW. Actualmente, las translocaciones suelen identificarse usando sondas de hibridación fluorescente in situ (FISH) multicolor que marcan cada cromosoma por completo con un color único.

Reproducido con permiso de Gelehr ter TD, Co llins FS, Ginsburg D. Principles of Medical Genetics. 2nd ed.Williams &Wilkins; 1998. Figura 11.2.

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18 Introducción a la genética humana

A

B

MITOSIS

Metafase I

MEIOSIS

2N

4N

4N

Profase 4N

2N

4N

Cromátidas hermanas

MEIOSIS I

Metafase 4N

2N

2N

La telofase y la división celular

Anafase 4N

Metafase II

2N

2N

2N

MEIOSIS II

Gametos

N

N

N

N

2N

C

CROMOSOMAS TRAS EL CRUCE

SINAPSIS

CRUCE

a A B B b A

A

A B B

a

a b b

A

a B b

A

a B b

a

b

C C

c c

C C

c c

C C

c c

FIGURA 18-1 A. El proceso de mitosis. Para simplificar, sólo se muestran cuatro cromosomas. Obsérvese que cuando los cromosomas se separan para pasar a las células hijas (de la ploidía 4N a la 2N), las cromátidas hermanas se separan durante la división celular para alcanzar el estado diploide. B. Las etapas de la meiosis, en las que una célula 2N aumenta su ploidía a 4N, y luego disminuye, mediante dos divisiones meió ticas, de nuevo a 2N y finalmente a un contenido N de ADN. Obsérvese que en la meiosis I, el contenido 2N de ADN consiste en cromátidas hermanas (cromosomas básicamente idénticos) que se separan en la segunda división meiótica para formar células con un contenido N de ADN. C. Cruce durante la meiosis. Dos pares de cromátidas hermanas pueden intercambiar información genética antes de la primera división meiótica. (Reproducida con permiso de Gelehrter TD, Collins FS, Ginsburg D. Principles of Medical Genetics . 2nd ed.Williams &Wilkins; 1998. Figuras 2.11 y 2.12.) Los alelos autosómicos están presentes como pares dentro de las células. Si los ale los son diferentes, ¿qué determina qué alelo se expresa? Esto viene determinado por si un alelo es dominante o recesivo respecto al otro, o si son codominantes y se expresan S MPLE los rasgos observables del individuo, producidos por la interacción de los genes del indi viduo y el entorno. El genotipo se refiere a la composición genética del individuo. La capacidad de heredar un rasgo de los padres depende de dos variables: un com ponente genético y un componente ambiental. Juntos definen la heredabilidad . Un componente genético de 100% indica que no hay influencia del entorno en la herencia del fenotipo del individuo. Un componente genético de 10% indicaría que el principal de terminante del fenotipo es el medio ambiente y no la genética.

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SECCIÓN III Expresión génica y síntesis de proteínas

FIGURA 18-2 Un ejemplo de cariotipo masculino (nótese la presencia de un cromosoma X y otroY). (Reimpresa con permiso de Lieberman MA, Ricer R. BRS Biochemistry, Molecular Biology & Genetics. 7th ed.Wolters Kluwer; 2020. Figura 10.1.)

Las mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 están asociadas al cáncer de mama; la herencia de un solo alelo No todos los individuos que heredan un alelo mutante expresarán necesariamente el fenotipo de la enfermedad. El término penetrancia se refiere a la probabilidad de que un individuo exprese un fenotipo al heredar un alelo mutante concreto. Una penetrancia de 100% significa que todos los que hereden el alelo mutante expresarán la enfermedad. La penetrancia puede ser < 100% debido, en parte, a la naturaleza de la mutación en el alelo, a las diferencias epigenéticas entre individuos o a las diferencias en los genes modifica dores entre individuos. El cáncer de mama, debido a mutaciones en BRCA1 o BRCA2 , muestra una penetrancia incompleta. La expresividad variable se refiere a la gravedad del fenotipo expresado causado por un alelo mutante. Incluso si la penetración de un alelo mutante concreto es de 100%, el alelo puede dar lugar a fenotipos diferentes (expresividad variable) en los miembros de una misma familia que heredan el alelo. La expresividad variable suele estar causada por influencias ambientales y genes modifi cadores que afectan al fenotipo. El síndrome de Marfan y la osteogénesis imperfecta son enfermedades que muestran una expresividad variable. SAMPLE mutado en cualquiera de los dos genes conlleva una probabilidad de 80% de que la mujer desa rrolle cáncer de mama durante su vida. La pe netración de estos alelos es de 80%, no de 100%; no todas las mujeres que heredan una mutación en el BRCA1 o el BRCA2 desarrollarán cáncer de mama. Esto contrasta con la herencia de un alelo mutado del gen APC , que conduce al cáncer de colon. La penetración de las mutaciones en el gen APC es de 100%.Todo individuo que herede una mutación de este tipo desarrollará un cáncer de colon a lo largo de su vida, normalmente en la tercera o cuar ta década de vida. Por el contra rio, las mutaciones en el gen GBA , que da lugar a la enfermedad de Gaucher (una esfingolipidosis, véase el cap. 32), pueden dar lugar a una varie dad de fenotipos (expresividad variable) depen diendo, en par te, de la localización de la mutación y de la presencia de alelos modificado res de la actividad de la enzima GBA. por igual. Un rasgo dominante es aquel que se manifiesta incluso cuando un alelo está en estado heterocigoto (un ejemplo de esto es una proteína compuesta por subunidades: tener una mezcla de subunidades normales y alteradas puede hacer que todo el complejo quede inactivo). Los rasgos codominantes se dan cuando ambos alelos de un par hete rocigoto se expresan (un ejemplo son los antígenos del grupo sanguíneo, de forma que una persona puede expresar tanto un antígeno A como un antígeno B de tipo AB en sangre). Un rasgo recesivo es aquel que se manifiesta sólo cuando el gen está en estado homocigótico (un ejemplo es la anemia de células falciformes, donde la enfermedad se expresa cuando ambos alelos contienen la misma mutación, que produce una subunidad β de la hemoglobina alterada). Los rasgos recesivos ligados al cromosoma X se produ cen cuando un alelo mutante se localiza en el cromosoma X y se expresará en los varones (ya que los varones solo tienen un cromosoma X), pero normalmente no en las mujeres. Las mujeres con un alelo mutante en un cromosoma X son portadoras del trastorno y no expresan la enfermedad si el alelo no mutado en el otro cromosoma X es dominante al alelo mutado. Los rasgos ligados al cromosoma X también pueden ser dominantes; si son dominantes, tanto los hombres como las mujeres que hereden el alelo mutante expre sarán el rasgo.

385

18 Introducción a la genética humana

III. Mutaciones Las alteraciones en la secuencia deADN de un alelo pueden dar lugar a un producto génico no funcional o no regulado ( véase el cap. 15). Las mutaciones pueden clasificarse de diver sas maneras, como se indica en la tabla 18-1. A todos los recién nacidos se les hacen prue bas para detectar enfermedades genéticas, como la fenilcetonuria (PKU), aunque las enfermedades que se analizan en el cribado neonatal varían según el estado. Muchos tras tornos genéticos requieren un tratamiento precoz para evitar consecuencias graves e irre versibles para el bebé. El gobierno federal de EUA tiene una lista recomendada de 35 trastornos que se deben examinar, pero cada estado toma su propia determinación. IV. Patrones de herencia Las mutaciones pueden heredarse, de forma mendeliana, mediante mecanismos autosó micos dominantes, autosómicos recesivos y ligados al cromosoma X. La herencia no mendeliana incluye los trastornos mitocondriales , debidos a mutaciones en el genoma mitocondrial. A continuación se describe cada una de ellas, junto con ejemplos de enfer En la figura 18-3A se muestra un ejemplo de genealogía de herencia autosómica domi nante junto con los símbolos comunes utilizados en los estudios genealógicos (fig. 18 3B). Un individuo afectado suele tener un padre afectado (a menos que el individuo afectado exprese una nueva mutación). Los individuos afectados son heterocigotos, ya que la homocigosidad para estos rasgos es estadísticamente muy improbable, y puede ser letal en el útero. Un padre heterocigoto afectado tiene un 50% de posibilidades de trans mitir el alelo afectado a su descendencia. La transmisión del rasgo es independiente del sexo, y ambos sexos pueden expresar la enfermedad. Un análisis de la cuadrícula de Punnett ayudará a calcular las probabilidades de trans mitir el alelo alterado a los hijos (fig. 18-4). En el caso de un patrón de herencia autosómico dominante, 50% de los hijos estarán afectados, mientras que 50% no adquirirán el gen mutado (por lo tanto, hay una probabilidad de uno entre dos de heredar el alelo mutado). B. Herencia autosómica recesiva En la figura 18-5A se muestra un ejemplo de genealogía de herencia autosómica rece siva. Los indicadores de la herencia autosómica recesiva incluyen que ambos sexos se ven afectados por igual al heredar los alelos mutantes, que la transmisión del rasgo debe producirse a partir de ambos progenitores y que pueden saltarse generaciones en la medades transmitidas por ese mecanismo. A. Herencia autosómica dominante

Para obtener una lista de las pruebas genéticas requeridas por cada estado para los recién nacidos, visite http://

www. babysfirsttest.org/newborn-screening/ states

Algunos ejemplos de trastornos auto sómicos dominantes son la acon droplasia (enanismo, debido a una

mutación en un gen receptor del FGF), la enfer medad de Huntington, tipo 2 (debido a una expansión de triple repetición en el gen HTT ), el síndrome de Marfan (debido a una mutación en la proteína fibrosa fibrilina) y la neurofibro matosis, tipo 1 (NF-1), debido a mutaciones en el gen NF-1 que codifica una proteína activa dora de GTPasas.

EJEMPLO Síndromes de Angelman y Prader-Willi SAMPLE Enfermedad de células falciformes Fibrosis quística ( n F508); enfermedad de Tay-Sachs infantil Una forma de la enfermedad de Menkes (un trastorno del metabolismo del cobre) Una pérdida de bases en el ADN Nueva secuencia de ADN añadida al ADN existente Crea un estado aneuploide Síndrome de Turner La trisomía de un cromosoma autosómico provoca una enfermedad La expansión de secuencias trinucleotídicas específicas en un gen puede dar lugar a una enfermedad No hay alteraciones en la secuencia de bases, pero se producen modificaciones químicas en el ADN y las histonas (ganancia o pérdida de patrones de metilación y acetilación, por ejemplo) Síndrome de Down Enfermedad de Huntington

TABLA 18-1 Tipos de mutaciones TIPO DE MUTACIÓN DESCRIPCIÓN

Mutaciones puntuales Un cambio en una base del ADN

Supresiones

Inserciones

Pérdida de un cromosoma

Copia extra de un cromosoma Repeticiones de trinucleótidos

Epigenética

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SECCIÓN III Expresión génica y síntesis de proteínas

A

1

2

I

Aa

aa

1

2

3

4

II

aa

aa

aa

Aa

1

2

3

4

5

6

III

Aa

aa

Aa

aa aa aa

B

Hombre

Mujer

Gemelos no idénticos (dicigóticos)

Sexo no especificado

Persona afectada

Apareamiento

Gemelos idénticos (monocigóticos)

Portadora mujer

Apareamiento consanguíneo (entre parientes)

FIGURA 18-4 Análisis de la cuadrícula de Punnett de un trastorno autosómico dominante. El gen de la enfermedad se indica con la “A” en mayúscula. Nótese que 50% de la descendencia he redará la enfermedad, ya que cualquier individuo con al menos una copia del alelo “A” expresará la enfermedad. expresión de la enfermedad si todos los descendientes son heterocigotos. La figura 18-5B muestra un análisis de la cuadrícula de Punnett de la herencia autosómica recesiva. Ob sérvese que uno de cada cuatro niños (25%) estará afectado, y dos de cada cuatro niños (50%) serán portadores de la enfermedad. SAMPLE FIGURA 18-3 A. Una herencia autosómica dominante. La “A” grande es el alelo mutante do minante, y la “a” pequeña es el alelo de tipo salvaje. Los recuadros oscurecidos indican los indivi duos con la enfermedad. B. Símbolos comunes utilizados en el análisis del estudio genealógico. (Reproducida con permiso de Lieberman MA, Ricer R. BRS Biochemistry, Molecular Biology & Gene tics . 7th ed.Wolters Kluwer; 2020. Figuras 10.2 y 10.3.) A a a a (afectado) Aa (afectado) Aa (afectado) aa aa

Algunos ejemplos de trastornos auto sómicos recesivos son el albinismo (que afecta a 1 de cada 20 000 naci

dos vivos y se debe a una pérdida de tirosinasa melanocítica), la fibrosis quística (que afecta a 1 de cada 2 500 nacidos vivos de individuos con ascendencia del nor te de Europa y se debe a una mutación en la proteína reguladora de la conductancia transmembranal de la fibrosis quís tica [CFTR]), la fenilcetonuria (que afecta a 1 de cada 14 000 nacidos vivos y se debe princi palmente a la deficiencia de fenilalanina hidroxi lasa) y la anemia falciforme (que puede afectar a personas con ancestros de par tes del mundo donde la malaria es/era común, y es el resultado de un cambio de aminoácido E6V en la subunidad β de la hemoglobina).

387

18 Introducción a la genética humana

A

La mutación que causa la anemia fal ciforme suprime un sitio de restric ción para la enzima MstII en el gen de

I

Aa AA

la β - globina . La consecuencia de esta mutación es que el fragmento de restricción producido por MstII que incluye el extremo 5 ′ del gen de la β - globina es mayor (1.3 kb) en los individuos con anemia falciforme que en los individuos normales (1.1 kb). El análisis de los fragmentos de restric ción proporciona una prueba directa de la muta ción. En el caso de Will S . (hermano de Carrie S .), ambos alelos de la β -globina carecen del sitio MstII y producen fragmentos de restricción de 1.3 kb; por lo tanto, solo se ve una banda en una transferencia Southern. Los por tadores tienen tanto un alelo normal como uno mutante. Por lo tanto, su ADN producirá tanto los fragmentos de restricción MstII más grandes como los más pequeños. Cuando se analizó a la hermana de Will S. , Carrie S. , se descubrió que tenía tanto los fragmentos de restricción pequeños como los grandes, y se confirmó su condición de por tadora de la anemia falciforme, que en un princi pio se basó en la electroforesis de proteínas.

II

AA

Aa AA

Aa AA

III

AA

Aa

Aa

Aa

AA

IV

aa

aa

Aa

AA

B

A

a

AA (normal)

Aa (portador)

A

A

C C

TG AGG

Gen A (normal)

aA (portador)

aa (afectados)

Sitio Mst II

a

C C

TG (no hay sitio Mst II) T GG

Gen S (hoz)

FIGURA 18-5 A. Una genealogía de herencia autosómica recesiva. La “a” minúscula refleja el alelo de la enfermedad; una persona con el genotipo aa expresará la enfermedad, mientras que el genotipo Aa designa a un portador de la enfermedad. B. Un análisis de la cuadrícula de Punnett de la herencia autosómica recesiva. Obsérvese que uno de cada cuatro descendientes heredará am bos alelos mutados y expresará la enfermedad. (Reproducida con permiso de Lieberman MA, Ricer R. BRS Biochemistry, Molecular Biology & Genetics. 7th ed.Wolters Kluwer; 2020. Figuras 10.5 y 10.6.) C. Herencia ligada al X La herencia ligada al cromosoma X se refiere a la herencia de alelos mutantes en el cro mosoma X. Los varones son hemizigotos para los genes del cromosoma X, ya que los varones sólo tienen una copia del cromosoma X, mientras que las mujeres tienen dos copias del cromosoma X. En el caso de los trastornos recesivos ligados al cromosoma X, no hay transmisión de hombre a hombre en un árbol genealógico (fig. 18-6A), y las mu jeres suelen ser asintomáticas (para una excepción, véase la hipótesis de Lyon , más adelante). Los hijos y las hijas tienen cada uno 50% de posibilidades de heredar el alelo mutante de sus madres, pero los hijos expresarán la enfermedad mientras que las hijas serán portadoras de la misma. El análisis de la cuadrícula de Punnett de los trastornos recesivos ligados al X se muestra en la figura 18-6B. 1. La dosis de genes y la hipótesis de Lyon La expresión de genes en una copia cromosómica adicional (trisomía), o la pérdida de expresión de genes en un cromosoma (monosomía, debida a una deleción cromosómica) es perjudicial para el desarrollo humano. Todas las monosomías de un cromosoma auto sómico completo (cromosomas 1 a 22) son letales para el embrión, mientras que las tri somías de los cromosomas 13, 18 y 21 se toleran hasta cierto punto, pero las trisomías de otros cromosomas no dan lugar a una descendencia viable. Los cromosomas X monosó micos dan lugar a una descendencia femenina viable, pero presentan un fenotipo. El cromosoma X es unas cinco veces más grande que el cromosoma Y, y si las mu jeres expresaran todos los genes de ambos cromosomas X, expresarían muchos genes mucho más que los hombres. Para compensar esta diferencia en la expresión de los genes de los cromosomas sexuales y mantener la dosis de genes igual entre los sexos, se produce SAMPLE 1.1 kb B C Mst II Sitio de restricción ausente en la β -globina de células falciformes Gen A 1.3 kb Gen S Transferencia Southern de ADN cortado con Mst II e hibridado con sonda de β -globina

Gen de la β -globina

Mst II Mst II

β S (1.3 kb) β A (1.1 kb)

Control de las células falciformes Control normal Carrie S. Will S.

388

SECCIÓN III Expresión génica y síntesis de proteínas

A

B

X

x

XX

Xx

X

( mujer portadora )

( mujer normal )

XY xY

Y

( hombre normal )

( hombre afectado )

Algunos ejemplos de trastornos rece sivos ligados al cromosoma X son la hemofilia A (1 de cada 4 000 a 1 Si una mujer tiene el cariotipo 48, XXXX, ¿cuántos corpúsculos de Barr estarían presentes en los núcleos de sus células? de cada 5000 nacimientos de varones vivos, de bido a una mutación en el gen del factor VIII , ne cesario para la coagulación normal de la sangre), la distrofia muscular de Duchenne (1 de cada 3 500 nacimientos de varones vivos, debido principalmente a grandes deleciones en el gen de la DMD ), el daltonismo rojo-verde (1 de cada 12 varones de ascendencia noreuropea, de bido a una mutación que compromete la función de los fotorreceptores de los conos) y la defi ciencia de ornitina transcarbamilasa (1 de cada 100000 nacidos vivos, el error congénito más común del ciclo de la urea). Supongamos que una mujer tiene un padre con una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X, y que la mu jer expresa algunos de los síntomas Las mitocondrias humanas tienen un genoma de 16569 pb, que codifica una serie de polipéptidos y moléculas de ARNr y ARNt. Las proteínas son necesarias para la fosfori lación oxidativa, y los ARNr y ARNt para sintetizar las proteínas codificadas en el ge noma mitocondrial dentro de las mitocondrias, aunque todas las proteínas ribosomales y las ARNt sintetasas están codificadas en el ADN nuclear y deben ser importadas a las mitocondrias. Las mutaciones en el genoma mitocondrial pueden provocar defectos en la fosforilación oxidativa y la reducción de la producción de energía por parte de las mitocondrias que contienen un genoma mutado. SAMPLE de la enfermedad. Su madre no es por tadora de esta enfermedad. ¿Cómo puede ocurrir esto? FIGURA 18-6 A. Una genealogía que demuestra la herencia recesiva ligada al X. Las mujeres con un alelo defectuoso son portadoras de la enfermedad. B. Un análisis de la cuadrícula de Pun nett de la transmisión de alelos recesivos ligados al cromosoma X. En este caso, la “x” minúscula se refiere al cromosoma X portador del alelo mutante. Los símbolos parcialmente sombreados indican un portador de la mutación, mientras que los símbolos totalmente sombreados indican un individuo que expresa la enfermedad. (Reproducido con permiso de Lieberman MA, Ricer R. BRS Biochemistry, Molecular Biology & Genetics . 7th ed.Wolters Kluwer; 2020. Figuras 10.7 y 10.8.) la inactivación del cromosoma X cuando hay más de un cromosoma X en una célula somática. En el caso de las mujeres con dos cromosomas X, un cromosoma X de cada célula se inactiva y se condensa. La copia cromosómica resultante se conoce como cor púsculo de Barr . La inactivación es aleatoria en cuanto al origen (materno o paterno) del cromosoma (fig. 18-7). Mientras el corpúsculo de Barr está altamente condensado, una pequeña región del cromosoma es transcripcionalmente activa, para equilibrar el nivel de transcripción del cromosoma Y masculino. 2. Trastornos dominantes ligados al X Las mujeres portadoras de un trastorno dominante ligado al cromosoma X expresarán los síntomas de la enfermedad. Los varones afectados transmitirán el alelo mutado a sus hijas 100% de las veces, pero nunca a sus hijos (fig. 18-8). Las mujeres pueden expresar síntomas menos graves que los varones debido a la presencia de un alelo correspondiente no mutado o a la posible inactivación del alelo mutante. D. Herencia mitocondrial