9788418892974. Lieberman_Bioquímica médica básica.6ed

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SECCIÓN III Expresión génica y síntesis de proteínas

18-15 el patrón de expresión autosómico dominante en la forma hereditaria del Rb, y que predomina el Rb bilateral (también pueden producirse osteosarcomas); por el contrario, la forma esporádica es cáncer en un solo ojo, y no se encuentran tumores en otras localizaciones. En el Rb hereditario (y en otros tumores debidos a supresores tumorales), uno de los alelos de Rb ya está mutado en todas las células y, con el tiempo, existe una probabilidad cercana a 100% de que el alelo normal correspondiente pierda actividad en la retina, lo que conduce a la formación del tumor. En el Rb esporádico, tanto una mutación inicial como el segundo evento tienen que ocurrir de novo , lo que hace que estos tumores sean menos frecuentes y no se vean de forma bilateral (fig. 18-16) El modelo de dos golpes de Knudson explica estos resultados. Un tumor se desarrolla cuando se producen dos eventos que eliminan conjuntamente ambas copias de un gen en el mismo linaje celular. Para que se produzca un tumor esporádico deben producirse dos acontecimientos poco frecuentes. Sin embargo, una persona que nace con la primera mutación (una mutación heredada) solo necesita adquirir una mutación adicional para desarrollar un tumor. La pérdida del alelo normal correspondiente se conoce como pérdida de heteroci gosidad . Esto puede ocurrir de varias maneras, como se indica en la tabla 18-6. El resul tado final es la pérdida de la función del gen supresor de tumores, lo que conduce a una proliferación celular incontrolada y al cáncer.

Hereditario

Esporádicamente

Retinoblastoma bilateral

Retinoblastoma unilateral

FIGURA 18-15 Un estudio genealógico que indica Rb hereditario ( arriba ) y esporá dico ( abajo ). Como se indica en el linaje superior, el Rb hereditario aparece como un rasgo dominante en los árboles genealó gicos, pero a nivel molecular, los individuos heredan una copia mutada del gen Rb (una probabilidad de 50%) de su progenitor afectado, y luego presentan una pérdida de heterocigosidad en las células de la retina, lo que conduce a la formación de un tumor. Existe una alta probabilidad de que la pér dida de heterocigosidad se produzca du rante la vida del individuo. (Reproducida con permiso de Lieberman MA, Ricer R. BRS Biochemistry, Molecular Biology & Gene tics . 7th ed. Wolters Kluwer; 2020. Figura 10.17.)

Individuo sano normal

Retinoblastoma hereditario Retinoblastoma no hereditario

La célula ocasional inactiva uno de sus dos genes Rb1 buenos

Gen mutante heredado Rb1

Una célula ocasional

La célula ocasional inactiva uno de sus dos genes Rb1 buenos

inactiva su única copia buena del gen Rb1 Proliferación

La segunda copia o Rb1 se inactiva muy raramente en la misma célula

celular excesiva que conduce al retinoblastoma

Proliferación celular excesiva que conduce al retinoblastoma

Resultado: la mayoría de las personas con el gen heredado desarrollan un tumor

Resultado: solo 1 de cada 30 000 personas normales desarrolla un tumor

Resultado: no hay tumor

FIGURA 18-16 Una ilustración de la manera en que las mutaciones de Rb pueden conducir a la enfermedad. No las diferencias entre la transmisión hereditaria y no hereditaria de Rb . (Reim presa con permiso de Lieberman MA, Ricer R. BRS Biochemistry, Molecular Biology & Genetics . 7th ed.Wolters Kluwer; 2020. Figura 10.18.) Una mutación dentro del alelo normal de tal manera que pierde la función, dejando a la célula con dos alelos no funcionales en este locus SAMPLE La no disyunción mitótica, de manera que el cromosoma que contiene el alelo normal se pierde durante la división celular Da lugar a dos copias idénticas del mismo cromosoma, cada una de las cuales contiene el alelo mutado Recombinación durante la mitosis de forma que una célula contiene ahora dos copias del alelo mutado Evento mitótico en el que la información genética de un cromosoma se transfiere a otro cromosoma, de manera que la célula contiene ahora dos copias del alelo mutado Una deleción del alelo normal de manera que la célula es hemicigótica en este locus , y solo expresa el alelo mutado

TABLA 18-6 Eventos que conducen a la pérdida de heterocigosidad EVENTO DESCRIPCIÓN

No disyunción

No disyunción seguida de reduplicación del cromosoma existente

Recombinación mitótica

Conversión de genes

Supresión

Mutación puntual