9788418892974. Lieberman_Bioquímica médica básica.6ed

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18 Introducción a la genética humana

VIII. Expansiones de repetición de tripletes de nucleótidos Una serie de enfermedades son el resultado de la expansión de repeticiones de tripletes de nucleótidos dentro de una región transcrita de un gen. El número de repeticiones he redadas se correlaciona con la gravedad de la enfermedad, lo que da lugar a una expresi vidad variable de la misma. Las enfermedades no son necesariamente 100% penetrantes; los individuos de un árbol genealógico pueden heredar una repetición de tripletes pero no expresar la enfermedad. Sin embargo, estos individuos pueden transmitir el triplete repetido a sus hijos, que pueden expresar la enfermedad. Dentro de un árbol genealógico, los trastornos de tripletes repetidos presentan un modo de herencia ligado al cromosoma X o autosómico dominante. En las enfermedades debidas a expansiones de tripletes, se ha observado que la lon gitud de la expansión aumenta con cada generación, y la gravedad de la enfermedad es peor en las generaciones siguientes (aparición más temprana, con síntomas más graves). Este fenómeno se conoce como anticipación . Las repeticiones de nucleótidos tienden a causar errores durante la replicación del ADN, y durante la formación de los gametos pueden añadirse o eliminarse tripletes adicionales de esta región. Se cree que las expansiones de tripletes durante la replicación surgen a través de un mecanismo conocido como desajuste de la hebra deslizada o deslizamiento de la repli cación. En la figura 18-13 se muestra una versión simplificada de este proceso. Cuando la ADN polimerasa entra en una región de repeticiones (ya sean repeticiones de dinu cleótidos o de trinucleótidos) durante la replicación, es posible que la ADN polimerasa se deslice fuera del ADN, permitiendo que la hebra de ADN recién replicada forme un bucle de horquilla, lo que provoca un desajuste de bases. La continuación de la replica ción conduce a una expansión de las bases en una de las hebras de ADN replicadas. Las enzimas de reparación del ADN también están implicadas, de manera que ambas cade nas de ADN adquieren las bases extra y una expansión de la repetición. Las repeticiones de tripletes se vuelven inestables cuando alcanzan un umbral , en el que las longitudes de repetición inferiores al umbral no suelen aumentar de tamaño, mientras que las longitu des de repetición superiores al umbral tienen una tasa de expansión significativamente mayor. Para determinar el tamaño de las expansiones en los individuos de un árbol genea lógico, pueden determinarse las longitudes de las repeticiones del triplete mediante mé todos de Southern blot o PCR (utilizando cebadores que rodean las regiones repetidas). Estos análisis han llevado a la conclusión de que cuanto mayor es la repetición, más temprana es la edad de inicio de los síntomas del trastorno.

Las enfermedades debidas a expan siones de tripletes incluyen la distro fia miotónica (DM) , el síndrome

En el síndrome del cromosoma X frágil se amplifica un triplete GCC en el lado 5 ′ de un gen (retraso mental del cromosoma X frágil 1, FMR-1) asociado a la enfermedad. Este gen se encuentra en el cromo soma X. El nombre de la enfermedad se debe al descubrimiento de que cuando las células que contienen esta expansión de tripletes se cultivan en ausencia de ácido fólico (que impide la pro ducción de nucleótidos y, por lo tanto, la replica ción del ADN), el cromosoma X desarrolla rupturas de una y dos cadenas en su ADN. Estas se denominaron sitios frágiles. Posteriormente se determinó que el gen FMR-1 estaba situado en uno de estos lugares frágiles. Una persona nor mal tiene unas 30 copias del triplete GCC, pero en los individuos afectados puede haber miles de copias. Este síndrome, que es una forma común de trastorno hereditario del desarrollo intelec tual, afecta aproximadamente a 1 de cada 3 500 varones y a 1 de cada 4 000 a 1 de cada 6 000 mujeres en todo el mundo. del cromosoma X frágil, la corea de Hun tington , la ataxia espinocerebelosa y la distrofia muscular espino y bulbar . La DM se debe a una repetición CTG en las tres regio nes primarias no traducidas del gen, que codifica una proteína cinasa. Cincuenta o más copias de la repetición dan lugar a una forma leve de DM. Más de 100 copias darán lugar a la DM clásica, y más de 1000 copias darán lugar a la DM congénita.

La polimerasa “resbala” en la región roja de las repeticiones de trinucleótidos IX. Impronta genómica La impronta se refiere a la modificación de la capacidad de un gen para expresarse por medios distintos al cambio de la secuencia de bases del ADN ( véase el cap. 15), que depende del origen parental del alelo. La impronta de un gen se produce mediante la metilación de las bases de adenina o citosina en el ADN a través de un complejo sistema enzimático, y los machos y las hembras imprimen alelos diferentes. Estos acontecimien tos pueden revertirse mediante sistemas de desmetilación en la célula. SAMPLE Cadena de plantillas Filamento de la hija Región de repeticiones de trinucleótidos

La frecuencia de individuos que son homocigotos para el alelo de la en fermedad de FQ es 1/2 500, por lo

que q 2 = 1/2 500, o q = 1/50 (la frecuencia del alelo de la enfermedad). Como p + q = 1, p = 49/50, que se aproximará como 1. La frecuencia de por tadores (frecuencia de heterocigotos) es 2pq, o 2 × 1 × 1/50, o 1 de cada 25 individuos dentro de esta población.

Región ampliada, repetida varias veces

FIGURA 18-13 Deslizamiento de la hebra que conduce a una expansión del número de repe ticiones de tripletes, la base bioquímica de la anticipación genética.