Whelan. Virología. Vol 1, 7ed

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Virología. Volumen 1. Virus emergentes

reducir la prevalencia. 291,313 También tiene el potencial de interrumpir la transmisión, 283,526 pero requerirá un compromiso con el diagnós- tico y el tratamiento en muchas regiones del mundo donde las nuevas infecciones por VHC aún superan las curaciones de la hepatitis C crónica. 290 Los tratamientos extendidos, junto con otras estrategias de reducción de daños antes analizadas, son los pilares de los programas nacionales de eliminación en Egipto, Australia, Islandia y Georgia que pueden proporcionar modelos para el futuro. 161,173,283,669 Vacunas Las vacunas para prevenir y tratar la infección crónica por VHC han sido un foco importante de investigación desde el descubrimiento del virus. Las vacunas terapéuticas dirigidas a restaurar la inmunidad de los linfocitos T específicos del VHC fueron evaluadas en humanos con infección crónica, pero no proporcionaron un control significa- tivo de la replicación persistente del virus. 41,762 Dos estudios demos- traron el desafío de restaurar la inmunidad de los linfocitos T en la infección persistente por VHC. Los chimpancés infectados crónica- mente que recibieron una vacuna genética que expresaba las proteí- nas no estructurales NS3-NS5B del VHC mientras la viremia era suprimida transitoriamente con AAD no lograron eliminar el virus. 96 Los genes del VHC, administrados con dosis inicial y un refuerzo con adenovirus recombinantes, ocasionaron una respuesta de los lin- focitos T CD8 + contra epítopos que eran exclusivos de la vacuna o que habían adquirido mutaciones de escape antes en la infección. 96 La misma vacuna altamente inmunogénica tampoco logró estimular linfocitos T CD8 + dirigidos al virus circulante en humanos tratados con pegIFN/riba. 354,731 Las vacunas terapéuticas ya no son una priori- dad con el advenimiento de la terapia con AAD. Una vacuna preventiva se considera de alta prioridad para la pre- vención de la infección primaria y la reinfección después de la cura con AAD, especialmente en aquellos que siguen en riesgo de volver a exponerse al virus. 461,462,501,592 Los estudios de modelado indican que incluso una vacuna parcialmente eficaz reduciría la transmisión del VHC 273,454,668,716 y contribuiría directamente con el objetivo de la eli- minación global del VHC que por ahora depende completamente de las medidas de salud pública y el acceso ampliado a las terapias con AAD. El objetivo de la vacunación es prevenir la infección persistente. Como se detalló antes ( véase la sección Características clínicas ), la hepatitis C aguda a menudo es subclínica, por lo que no existe un requisito evidente para inducir inmunidad esterilizante por vacu- nación. Dos observaciones apoyan el concepto de que una vacuna para prevenir la persistencia, pero no necesariamente la infección, es factible. Lo que es más importante, la resolución espontánea de la infección provoca una inmunidad adaptativa duradera que responde rápidamente al volver a exponerse al virus. La duración y la magnitud de la viremia se reducen y el riesgo de infección persistente es mucho menor en los individuos con inmunidad adquirida de forma natural. Se ha observado la protección contra una serie de genotipos de VHC en chimpancés después de la eliminación de la infección primaria. 391 Además, hay indicios claros de que el control de la infección primaria aguda y la secundaria se asocia con la aparición de anticuerpos neu- tralizantes específicos del VHC sostenidos y respuestas de los linfoci- tos T (analizado con detalle en Respuesta inmunitaria ). Se han utilizado dos abordajes paralelos para el desarrollo de vacunas. El primero es la inmunización con glicoproteínas de envol- tura para inducir inmunidad humoral protectora. Este abordaje se ejemplifica en la inmunización con glicoproteínas de envoltura recombinantes E1 y E2 del VHC genotipo 1a producidas en célu- las CHO (de Chinese hamster ovary ) y formuladas en un adyuvante de emulsión de aceite/agua (designado MF59 ) para la inducción de anticuerpos neutralizantes. 299 Esta estrategia, desarrollada en Chiron Corporation, produjo anticuerpos que proporcionaron inmunidad de esterilización aparente a la exposición al VHC en algunos chimpan- cés. 299 Se observaron infecciones posvacunación, pero la replicación

para inhibir la replicación del VHC se produjo en paralelo con el desarrollo de los AAD, con el objetivo de encontrar antivirales pan- genotípicos alternativos o complementarios con una alta barrera a la resistencia. Se han desarrollado ADH diseñados para bloquear casi todas las etapas del ciclo de replicación del virus, y un número menor se evaluó en estudios clínicos. Incluyen moléculas pequeñas diseñadas para bloquear la unión del VHC al receptor de entrada SR-BI, 645,722 la interacción ciclofilina A:NS5A requerida para la replicación y la formación de redes membranosas, 535,574 así como el tránsito de pro- teínas centrales a las gotas de lípidos. 232 Ninguno de estos agentes fue lo suficientemente potente contra el VHC en comparación con las combinaciones de AAD. Una posible excepción es un inhibidor de miRNA-122 designado como miravirsen ( SPC3549 ). El miravirsen es un oligonucleótido modificado antisentido fosforotiato bloqueado con ácido nucleico que demostró una fuerte supresión pangenotípica de la replicación del VHC en modelos de cultivo celular. 330,331,420 La dosificación semanal de pacientes con hepatitis C crónica demostró que el compuesto es seguro, una consideración importante dado el papel del miR-122 en el metabolismo de los lípidos del hospedero. Fue extremadamente eficaz en la supresión dependiente de la dosis de la replicación del VHC. La recaída virológica dentro de las 14 sema- nas de completar el tratamiento y la amplia variación en la capacidad de respuesta del paciente indicaron que el miravirsen solo será eficaz en combinación con otros fármacos. 318,786 Medidas de salud pública y tratamiento para reducir la transmisión La OMS adoptó en 2016 una estrategia global para eliminar el VHC y el VHB para 2030 ( véase www.who.int/hepatitis/strate- gies2016-2021/ghss-hep/en). Este objetivo está alineado con una recomendación de 2017 de la National Academy of Sciences para llevar a cabo la eliminación de estos virus en los Estados Unidos. 537 La eliminación de la infección es distinta de la erradicación y se define como la reducción de la infección o la enfermedad en un área geo- gráfica dada a través de esfuerzos de control deliberados que deben continuar indefinidamente para evitar el resurgimiento. El objetivo de eliminación para 2030 para la hepatitis vírica es una reducción del 90% en las nuevas infecciones crónicas causadas por el VHC y el VHB y una reducción del 65% en las muertes en comparación con un punto de referencia de 2015. Se han iniciado programas de eli- minación del VHC en varios países, pero están más avanzados en Egipto, Georgia, Islandia y Australia. 161,173,669 La seguridad de la provisión de sangre ha mejorado drástica- mente con la implementación de medidas eficaces de detección de anticuerpos contra el VHC y las pruebas de ácido nucleico para iden- tificar unidades contaminadas. En los países con medidas de detección efectivas, el riesgo estimado de infección por VHC por transfusión de sangre es ahora de 1:1900000 unidades donadas, una reducción importante respecto a la era anterior al descubrimiento del VHC, cuando el riesgo era de 1:10. 157,319,605 Los avances adicionales en la reducción de las infecciones asociadas con la transfusión en países de bajos ingresos requerirán una adopción más uniforme de medidas eficaces de detección en sangre. 137 Las prácticas de inyección inse- guras causadas por la reutilización de agujas y la ausencia de equi- pos estériles en entornos médicos también siguen siendo una fuente de infecciones por VHC en muchas partes del mundo a pesar de la mejoría. 305,579,604 Como se señaló antes ( véase la sección Epidemiología ), las nuevas infecciones por VHC están aumentando a nivel mundial y en los Estados Unidos debido al uso compartido de agujas asociado con la inyección de opiáceos y heroína. El cambio por agujas estériles nuevas y la terapia de sustitución de opiáceos reducen drásticamente el riesgo de transmisión del VHC, 521,595 pero estos programas no se han instituido en gran parte del mundo. Existen disparidades regionales en la disponibilidad en muchos países desarrollados, incluyendo los de Europa y los Estados Unidos. 223,649,800 La disponibilidad de AAD para tratar el VHC de forma segura y con menos efectos secundarios puede