Whelan. Virología. Vol 1, 7ed

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CAPÍTULO 8 • Virus de la hepatitis C

inmunitarias innatas y adaptativas hepáticas por los Hepacivirus . También se desconoce si las respuestas inmunitarias se recuperan o brindan protección después de la cura con AAD, y se evaluarán en humanos y posiblemente en los nuevos modelos animales. Es probable que comprender el fracaso y la recuperación de los linfocitos T espe- cíficos del virus proporcione conocimientos generales relevantes para otras infecciones y enfermedades humanas persistentes en las que el agotamiento inmunitario es una barrera para la cura. La rápida evolución de los AAD a regímenes pangenotípicos de 8-12 semanas de duración con una sola toma diaria ha revolucionado el tratamiento para la infección crónica por VHC. También ha hecho posible el concepto de eliminación del VHC, aunque está claro que la tarea será difícil solo con medidas de salud pública y tratamiento antiviral. El modelado matemático indica que una vacuna con una eficacia del 30% tendría un impacto mensurable en la transmi- sión. 273,454,668,716 Es imperativo comprender por qué fracasó el primer ensayo de eficacia de una vacuna preventiva contra el VHC. Los nue- vos modelos animales también pueden proporcionar orientación sobre la pregunta crítica sin respuesta de qué constituye inmunidad protectora. En última instancia, el éxito también requerirá un com- promiso sostenido para evaluar las vacunas en humanos y aprender de los contratiempos, en una era de terapia con AAD altamente eficaz. R E F E R E N C I A S 1. Aach RD, Stevens CE, Hollinger FB, et al. Hepatitis C virus infection in post-trans- fusion hepatitis. An analysis with first- and second-generation assays. N Engl J Med 1991;325(19):1325–1329. 2. AASLD-IDSA HCV Guidance Panel. Hepatitis C Guidance 2018 Update: AASLD-IDSA recommendations for testing, managing, and treating hepatitis C virus infection. Clin Infect Dis 2018;67(10):1477–1492. 3. Abayasingam A, Leung P, Eltahla A, et al. Genomic characterization of hepatitis C virus transmitted founder variants with deep sequencing. Infect Genet Evol 2019;71:36–41. 4. Abdel Ghaffar TY, El Naghi S, Abdel Gawad M, et al. Safety and efficacy of combined sofosbuvir/daclatasvir treatment of children and adolescents with chronic hepatitis C Genotype 4. J Viral Hepat 2019;26(2):263–270. 5. Abdel-Hakeem MS, Bedard N, Badr G, et al. Comparison of immune restoration in early versus late alpha interferon therapy against hepatitis C virus. J Virol 2010;84(19): 10429–10435. 6. Abdel-Hakeem MS, Bedard N, Murphy D, et al. Signatures of protective memory immune responses during hepatitis C virus reinfection. Gastroenterology 2014;147(4):870–881. e878. 7. Abdel-Hakeem MS, Shoukry NH. Protective immunity against hepatitis C: many shades of gray. Front Immunol 2014;5:274. 8. Abe K, Edamoto Y, Park YN, et al. In situ detection of hepatitis B, C, and G virus nucleic acids in human hepatocellular carcinoma tissues from different geographic regions. Hepatology 1998;28(2):568–572. 9. Abe K, Inchauspe G, Shikata T, et al. Three different patterns of hepatitis C virus infection in chimpanzees. Hepatology 1992;15(4):690–695. 10. Adams G, Kuntz S, Rabalais G, et al. Natural recovery from acute hepatitis C virus infec- tion by agammaglobulinemic twin children. Pediatr Infect Dis J 1997;16(5):533–534. 11. Aghemo A, Degasperi E, De Nicola S, et al. Quantification of core antigen monitors effi- cacy of direct-acting antiviral agents in patients with chronic hepatitis C virus infection. Clin Gastroenterol Hepatol 2016;14(9):1331–1336. 12. Ago H, Adachi T, Yoshida A, et al. Crystal structure of the RNA-dependent RNA poly- merase of hepatitis C virus. Structure 1999;7(11):1417–1426. 13. Ahlenstiel G, Titerence RH, Koh C, et al. Natural killer cells are polarized toward cyto- toxicity in chronic hepatitis C in an interferon-alfa-dependent manner. Gastroenterology 2010;138(1):325–335.e321–322. 14. Aiken T, Garber A, Thomas D, et al. Donor IFNL4 genotype is associated with early post-transplant fibrosis in recipients with hepatitis C. PLoS One 2016;11(11):e0166998. 15. Aitken CK, Tracy SL, Revill P, et al. Consecutive infections and clearances of different hepatitis C virus genotypes in an injecting drug user. J Clin Virol 2008;41(4):293–296. 16. Aka PV, Kuniholm MH, Pfeiffer RM, et al. Association of the IFNL4-DeltaG allele with impaired spontaneous clearance of hepatitis C virus. J Infect Dis 2014;209(3):350–354. 17. Alao H, Cam M, Keembiyehetty C, et al. Baseline intrahepatic and peripheral innate immunity are associated with hepatitis C virus clearance during direct-acting antiviral therapy. Hepatology 2018;68(6):2078–2088. 18. Alemy-Carreau M, Durbec JP, Giordanella J, et al. 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del virus fue atenuada y la resolución espontánea fue más probable en comparación con los controles de vacunación simulados. 299 La vacuna indujo una fuerte inmunidad de linfocitos T CD4 + y anticuerpos que tenían una amplia actividad neutralizante contra la mayoría de los genotipos de VHC en estudios de cultivo celular. 497 La seguridad y la inmunogenicidad de esta vacuna se evaluaron en voluntarios huma- nos sin factores de riesgo de infección por VHC. En voluntarios humanos también se produjeron anticuerpos neutralizantes pangeno- típicos y la consistente memoria de los linfocitos T CD4 + . 225,403 Aún no se han realizado ensayos de inmunogenicidad y eficacia ampliados. El segundo abordaje para la vacunación preventiva implica la inducción de inmunidad de linfocitos T con un casete de genes NS-NS5B no estructural administrada usando una estrategia de refuerzo con vectores de virus. Esta vacuna es diferente a otras desarrolladas para la protección contra infecciones víricas, ya que fue diseñada para activar los linfocitos T CD4 + y CD8 + , que son resisten- tes al agotamiento durante la infección aguda. Los estudios preclínicos demostraron que esta vacuna provocó una fuerte inmunidad de linfo- citos T de memoria en chimpancés, que se recuperó rápidamente des- pués de la reexposición al VHC. 214 Un patrón típico de alta replicación del VHC en fase aguda observada en animales vacunados simulados fue suprimido por varios órdenes de magnitud en el grupo que recibió la vacuna. 214 La seguridad e inmunogenicidad de esta vacuna fueron evaluadas en voluntarios humanos. Los vacunados que recibieron dos inmunizaciones con vectores de adenovirus serológicamente distintos desarrollaron una inmunidad consistente por linfocitos T dirigidos a epítopos de clase I y II codificados por el casete del gen NS3-NS5B. 42 El segundo vector de adenovirus fue reemplazado por un vector vac- cinia Ankara modificado (MVA, modified vaccinia Ankara ) en un segundo ensayo de inmunogenicidad. El vector MVA ofreció un refuerzo sustancialmente más potente de la inmunidad por linfoci- tos T específicos del VHC. 730 La combinación de vectores de adeno- virus y MVA que contienen el casete del gen NS3-NS5B del VHC se evaluó en un ensayo clínico de fase I/II por etapas en Baltimore, San Francisco y Santa Fe, Nuevo México ( véase Clinical Trials.gov NCT01436357). El objetivo era evaluar la protección contra la per- sistencia del VHC en participantes sin antecedentes de VHC pero que estaban en riesgo de infección. En 2019 se publicó un informe inicial de resultados en el sitio web ClinicalTrials.gov (NCT01436357). La frecuencia de infecciones persistentes incidentes (5.1%) fue idéntica en los grupos de vacuna y de placebo. El análisis de un subconjunto de sujetos en ambos grupos del estudio reveló que las respuestas inmu- nitarias específicas contra el VHC estaban presentes en el 97% de los vacunados en comparación con el 4% en los controles. Se desconoce por qué esta vacuna no logró proteger contra la persistencia del VHC. Un análisis detallado de la inmunogenicidad en sujetos vacunados con riesgo de exposición al VHC, así como de la naturaleza de la respuesta de memoria en aquellos que estaban infectados, la secuenciación coin- cidente ( sequence matching ) entre la vacuna y el virus circulante y la evolución de los genomas del VHC en las fases aguda y crónica de la infección debería proporcionar una visión crítica de esta pregunta. PERSPECTIVAS El panorama de la investigación y el tratamiento del VHC ha cam- biado drásticamente en los últimos 6-7 años. Desde el punto de vista de la investigación, el descubrimiento de nuevos virus de roedores y equinos ofrece nuevas oportunidades para estudiar elementos clave de la relación virus-hospedero que son difíciles de abordar en humanos. En estos modelos animales manejables se pueden abordar importan- tes preguntas aún sin respuesta sobre la subversión de las respuestas

Este capítulo es una versión revisada y actualizada del capítulo de la sexta edición de Fields. Virología escrita por Stuart C. Ray, Justin R. Bailey y David L. Thomas. Algunas de las figuras y tablas, así como partes del texto, se han tomado de ediciones anteriores.