Whelan. Virología. Vol 1, 7ed

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CAPÍTULO 8 • Virus de la hepatitis C

en el riesgo de mortalidad relacionada con el hígado y por todas las causas 81,531,785 y una calidad de vida notablemente mejor. 70,828 Ahora es evidente que la terapia con AAD amplía los beneficios para la salud de la cura con antivirales para los pacientes infectados crónica- mente con hepatopatía grave que a menudo respondían mal a la tera- pia con pegIFN/riba. 100,366,378,571,783 En un gran estudio de pacientes con hepatopatía avanzada y enfermedades asociadas seguidos durante casi 3 años después de la cura con AAD, se observó una reducción importante en la mortalidad relacionada con el hígado y por todas las causas y del CHC. 100 Como se señaló antes, los regímenes AAD apro- bados son notablemente seguros, y hasta ahora no se ha observado un impacto directo a largo plazo en la salud, excepto por un mayor riesgo de reactivación del VHB en algunos pacientes coinfectados que aún no está completamente explicado. 62,525 Criterios terapéuticos actuales Las terapias con AAD están aprobadas para todos los adultos y niños de 12 años de edad o mayores con hepatitis C crónica. Varios estudios han demostrado la seguridad y la eficacia de los regímenes AAD libres de IFN y ribavirina en niños de tan solo 3 años de edad. 4,19,178,528,564,667 Se espera la aprobación de estas terapias para niños menores de 12 años de edad en un futuro cercano. 556 El tratamiento es extrema- damente rentable en comparación con el aplazamiento hasta que se establezca una infección crónica. 57 El tratamiento de la infección crónica por el VHC se basa en una matriz compleja de factores que deben considerarse al selec- cionar combinaciones eficaces de AAD. 2,185 Los factores importan- tes relacionados con el paciente incluyen el genotipo o subtipo de VHC, antecedentes de tratamientos con AAD de generación previa que pueden haber seleccionado variantes resistentes, embarazo y enfermedades asociadas como cirrosis compensada o descompen- sada, insuficiencia renal y coinfección con VHC/VHB. 2,185 Estos factores deben tenerse en cuenta al seleccionar la combinación óptima de AAD y la duración de la terapia para maximizar la pro- babilidad de lograr una RVS y minimizar los riesgos para la salud en aquellos con enfermedades asociadas. Esta complejidad, junto con el ciclo rápido de aprobación y retiro de los AAD y los refi- namientos de la duración de la terapia, impiden una descripción detallada de las opciones terapéuticas para la hepatitis C crónica. Se recomienda el tratamiento de la hepatitis C aguda, definida como los primeros 6 meses de infección, para prevenir la progre- sión a hepatitis C crónica, la transmisión posterior del virus o la pérdida durante el seguimiento. Se remite al lector a las pautas basa- das en evidencia proporcionadas por la European Association for the Study of the Liver (EASL), 185 la American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) y la de Infectious Diseases Society of America (IDSA), que conjuntamente publican actualizaciones 2 y brindan orientación detallada en la web para la evaluación previa y posterior al tratamiento, la selección del régimen de AAD y el seguimiento posterior al tratamiento, cuando sea necesario (www. HCVGuidelines.org). La Organización Mundial de la Salud (OMS) también publica guías para el tratamiento de la hepatitis C crónica (www.who.int/hepatitis/publications/hepatitis-c-guidelines-2018). Once AAD individuales o coformulados estaban disponibles para su uso en los Estados Unidos al terminar 2018 ( véase fig. 8-18). Los AAD llevan un sufijo que identifica los inhibidores dirigidos a las proteasas NS3/4A ( previr ), el factor replicasa NS5A ( asvir ) o la ARN- polimerasa NS5B ( buvir ) ( véase fig. 8-18). Algunas combinaciones de AAD tienen un uso restringido porque no son activas contra cier- tos genotipos de VHC, son tóxicas en el contexto de hepatopatía o nefropatía avanzadas, interactúan con otros agentes o son ineficaces en el contexto del retratamiento. Como ejemplo, las infecciones por genotipo 3 son más difíciles de curar por razones que no se entienden y hay menos regímenes AAD disponibles para el tratamiento.

Dos combinaciones de AAD aprobadas para su uso en 2016 (sofosbuvir y velpatasvir [SOF:VEL]) y 2017 (glecaprevir y pibren- tasvir [GLE:PIB]) proporcionaron un avance significativo en el tra- tamiento de la infección por VHC. Ambas tienen actividad antiviral pangenotípica y curan casi todas las infecciones crónicas por VHC cuando se toman por vía oral una vez al día. En ensayos abiertos (POLARIS-2 y POLARIS-3) de SOF:VEL durante 12 semanas, el 96-98% de los pacientes que representan todos los genotipos de VHC con y sin cirrosis compensada lograron una RVS. 317 La terapia de acortamiento a 8 semanas no pudo mostrar una eficacia no infe- rior, 188 por lo que esta combinación pangenotípica está actualmente aprobada para regímenes de 12 semanas. La eficacia de la combina- ción GLE:PIB se estableció en una serie de ensayos terapéuticos de 8-16 semanas en pacientes con y sin enfermedades asociadas (cirro- sis y nefropatía) e incluye seis genotipos de VHC. Se observaron tasas de RVS cercanas al 100% contra la mayoría de los genotipos (ENDURANCE 1, 2 y 4; SURVEYOR-1), 33,834 incluidos aquellos con cirrosis compensada (EXPEDITION-1) 217 y nefropatías graves (EXPEDITION-4), 230 lo que refleja la actividad metabólica limitada de GLE y PIB en el hígado y el riñón. También se documentaron tasas muy altas de RVS en receptores de trasplante de hígado y riñón con hepatitis C crónica (Magellan-2). 631 La terapia GLE:PIB actual- mente está aprobada para 8 semanas en pacientes no cirróticos infec- tados con cualquier genotipo de VHC. Bajo diversas circunstancias se recomienda un curso terapéutico más largo (12 semanas), inclu- yendo cirrosis compensada, nefropatía y trasplante de hígado y riñón. La experiencia terapéutica previa con AAD NS5A y NS3/4A también agrega complejidad para GLE:PIB y SOF:VEL (para más detalles, véase www.HCVGuidelines.org). Un tercer régimen pangenotípico aprobado en 2017 (SOF:VEL más voxilaprevir [VOX]) proporciona terapia de rescate para aquellos en quienes fracasó el tratamiento pre- vio con AAD debido a la aparición de variantes resistentes estables ( véase fig. 8-18). Es importante destacar que los estudios a gran escala posteriores a la certificación han demostrado que las tasas de cura- ción con AAD muy altas observadas en los ensayos clínicos se repli- can principalmente en un entorno del mundo real, con bajas tasas de interrupción o eventos adversos. 34,83,93 Las tasas mejoradas de RVS en el mundo real también se extienden a pacientes con hepatopatía avanzada 632 e infecciones por genotipo 2 o 3 205,803 que fueron difíciles de curar con combinaciones de AAD de generación temprana. Mecanismo de acción y resistencia de los AAD Hoy se conocen bien la estructura de la proteasa NS3 del VHC y las proteínas de la polimerasa NS5B, cómo funcionan dentro del ciclo de replicación del virus y la inhibición de la función enzimática de los AAD. 45,264 La NS5A carece de actividad enzimática, y las funcio- nes que son inhibidas por los AAD para lograr la supresión vírica no se conocen tan bien. El requisito de una terapia combinada con al menos dos clases de AAD de la generación actual subraya el tremendo potencial del VHC para la mutación adaptativa y la susceptibilidad de las tres proteínas NS dirigidas a mutaciones de resistencia. La rápida respuesta de las cuasiespecies del VHC a la presión de selección de los AAD se explica por una alta tasa de replicación inherente, por la función de replicasa propensa a errores de NS5B y por la capacidad para compensar mutaciones en otras partes del genoma vírico ( véase la sección Agente infeccioso ). Las sustituciones en el genoma del VHC que confieren resistencia a los agentes antivirales se denominan susti- tuciones asociadas con la resistencia ( RAS , resistance-associated substitu- tions ). 573 Las poblaciones de cuasiespecies del VHC que portan RAS se definen como variantes resistentes ( RAV , resistant variants ). 573 La apari- ción de RAV durante el tratamiento se llama rebote virológico , mientras que el resurgimiento de la replicación del virus después del cese de la terapia se conoce como recaída . Existe un consenso de que las RAS iniciales (pretratamiento) no tienen un impacto sobre el resultado del