Whelan. Virología. Vol 1, 7ed

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Virología. Volumen 1. Virus emergentes

ARN-polimerasa NS5B Surco de unión al ARN

Proteasa NS3/4A

Factor replicasa NS5A

Túnel NTP

“..buvir”

“..previr”

“..asvir”

IN

INN

gp/slvg pg pg

Glecaprevir

Lepidasvir Daclatasvir Velpatasvir Velpatasvir Pibrentasvir

Sofosbuvir Sofosbuvir Sofosbuvir Sofosbuvir Sofosbuvir

Voxilaprevir

Grazoprevir Simeprevir

Elbasvir

Paritaprevir (+rt)

Ombitasvir

Dasbuvir

FIGURA 8-18 Combinaciones de antivirales de acción directa (AAD) aprobadas para su uso en Europa y los Estados Unidos. Se utilizan tres clases de AAD en la terapia de infección crónica por VHC dirigidos a la serina-proteasa NS3/4A (sufijo - previr ), el factor de replicasa NS5A (sufijo - asvir ) y la ARN-polimerasa dependiente de ARN NS5A (sufijo - buvir ). Se muestran diagramas de cinta que ilustran la estructura de las proteínas del VHC dirigidas y la ubicación de las sustituciones asociadas con la resistencia (RAS) ( véase cap. 7 para más detalles estructurales). El dominio de pro- teasa de NS3 ( izquierda ) se muestra con el dominio de activación de NS4A central ( amarillo ) y la tríada catalítica (His57, Asp81, Ser139) en forma de barras rojas . Las mutaciones que confieren resistencia a los inhibidores de la proteasa se muestran con cadenas laterales como esferas coloreadas de van der Waals. Vista lateral de la estructura del dímero NS5A D1 con sitios RAS ( centro ). Las mutaciones Pro58 se asocian con resistencia secundaria al daclatasvir, pero no confieren resistencia por sí mismas. 226 La estructura de la ARN-polimerasa NS5B se muestra con el surco de unión al ARN, el túnel NTP ( derecha ). Se muestran cinco sitios distintos ( A-E ) dirigidos por inhibidores no nucleotídicos con cadenas laterales de algunos residuos de aminoácidos que confieren resistencia al INN. Se indica la posición de la mutación de resistencia principal para los inhibidores de nucleótidos/ nucleósidos (Ser252). Se destacan tres combinaciones de AAD que son eficaces contra todos los genotipos y subtipos del VHC ( pg , pangenotípico). Hay una combinación pangenotípica (SOF:VEL:VOX) aprobada para la terapia de rescate ( slvg ) en casos de fracaso previo del tratamiento con AAD. La eficacia del inhibidor de proteasa paritaprevir se potencia con ritonavir ( +rt ) como se indica. La European Association for the Study of the Liver (EASL) 185 y la American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) 2 proporcionan actualizaciones de las combinaciones y pautas de uso aprobadas. La AASLD también ofrece un recurso en línea (HCVguidelines.org) (adaptado de Bartenschlager R, Lohmann V, Penin F. The molecular and structural basis of advanced antiviral therapy for hepatitis C virus infection. Nat Rev Microbiol 2013;11(7):482–496, con autorización. Los diagramas de cinta de las proteínas de VHC dirigidas con RAS fueron proporcionadas amablemente por el Dr. Ralf Bartenschlager, Universidad de Heidelberg).

Criterios finales de valoración y objetivos terapéuticos

beneficios para la salud y la calidad de vida que brinda la cura de la infección crónica por el VHC se establecieron en la era de la terapia basada en IFN tipo I. La cura de la infección crónica a través de una terapia antiviral disminuye la necroinflamación hepática y la fibrosis en los pacientes sin cirrosis. 603 Los pacientes con fibrosis avanzada siguen teniendo un mayor riesgo de hepatopatías graves, 784 pero la progresión de la fibrosis y las manifestaciones clínicas, incluyendo la hipertensión portal y la esplenomegalia, mejoran. 603 La resolución de la cirrosis se observa en aproximadamente la mitad de las infec- ciones curadas, y una reducción abrupta ( > 70%) en el riesgo de cáncer de hígado es un hallazgo constante en los estudios. 35,366,516,603 Las enfermedades extrahepáticas asociadas con la infección crónica por el VHC, como la crioglobulinemia 189,39,453,698 y los trastornos linfoproliferativos, 245,474,734 también disminuyen con la cura antivi- ral ( véase la sección Manifestaciones extrahepáticas ). El beneficio de la terapia antiviral curativa se destaca por las reducciones drásticas

El objetivo de la terapia antiviral es eliminar permanentemente el ARN del VHC de la circulación. La indetectabilidad de los genomas de ARN del VHC en suero o plasma a las 12 semanas (RVS12) o 24 semanas (RVS24) después de completar la terapia con AAD se considera curación, ya que el riesgo de recaída es inferior al 1%. 457 Las pruebas NAT cuantitativas o cualitativas con un límite de detec- ción inferior a 15 unidades internacionales (UI) o menos de ARN del VHC por mL de suero o plasma es el estándar para establecer una RVS. 465 La RVS24 también se puede establecer utilizando un EIA para el antígeno del núcleo del VHC circulante si es medible en el paciente antes del inicio del tratamiento. 11,119,120,224 El objetivo de la terapia antiviral es revertir o detener la hepato- patía crónica progresiva relacionada con la infección por el VHC. Los