Whelan. Virología. Vol 1, 7ed

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CAPÍTULO 8 • Virus de la hepatitis C

PREVENCIÓN Y CONTROL

innatas , la influencia de la etnia en el resultado del tratamiento con pegIFN- α se asoció con polimorfismos en los genes IFNL justo cuando comenzó la transición a la era AAD ( véase fig. 8-13). 239,727,736 El fin de esta era terapéutica fue presagiado por nuevas terapias que combinaban pegIFN- α , ribavirina y un AAD. La terapia combi- nada de pegIFN- α , ribavirina y un inhibidor de la proteasa NS3/4A de primera generación (telaprevir o boceprevir) recibió la aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) en 2011 para tratar las infecciones crónicas por el genotipo 1 del VHC (fig. 8-18). 170,242 La terapia triple, que incluyó uno de estos inhibidores de las protea- sas, aumentó las tasas de curación a cerca del 70% en comparación con el 40% para pegIFN- α y ribavirina sola. Otros AAD aproba- dos posteriormente para su uso con pegIFN- α y ribavirina en los Estados Unidos o Europa en 2013 incluyeron un tercer inhibidor de la proteasa (simeprevir) 315,456 y los primeros inhibidores de las pro- teínas NS5A (daclatasvir) 162,288 y NS5B (sofosbuvir) del VHC. 406,407 Como ejemplo, la terapia combinada triple con pegIFN- α , ribavirina y sofosbuvir produjo una tasa de curación general del 92% en pacien- tes sin cirrosis después de solo 12 semanas de tratamiento. 406,407 Los fracasos terapéuticos no se debieron a la selección de variantes de resistencia NS5B. Según este perfil muy prometedor, los primeros ensayos de terapia libre de IFN- α se llevaron a cabo con sofosbuvir en combi- nación con ribavirina, simeprevir o daclatasvir. Estos primeros estu- dios ofrecieron pruebas de que el pegIFN- α podría eliminarse de los regímenes terapéuticos, pero también mostraron que el resultado era influido por el genotipo del VHC, los antecedentes terapéuti- cos del paciente o la gravedad de la hepatopatía. El desarrollo y la autorización de nuevas combinaciones de AAD que superan estas limitaciones ha continuado a un ritmo sorprendente desde 2013 ( véase fig. 8-17). Como se detalla a continuación, la terapia ahora está convergiendo en combinaciones de AAD recientemente auto- rizadas que curan a casi todos los pacientes con infección crónica por el VHC sin tratamiento previo, independientemente del geno- tipo, con un solo comprimido diario durante 8 o 12 semanas. Las opciones para pacientes difíciles de tratar con cirrosis descompen- sada, fracaso del tratamiento previo o insuficiencia renal también se han ampliado. Esto casi seguramente representa uno de los triunfos más impresionantes del desarrollo de medicamentos antivirales en la historia reciente.

Tratamiento La terapia antiviral para la infección crónica por el VHC ha expe- rimentado un cambio revolucionario desde 2013. El IFN- α tipo I (IFN- α ), la piedra angular de la terapia contra el VHC durante casi 30 años, ha sido reemplazado por combinaciones de dos o más AAD que inhiben la función de la proteasa NS3/4A del VHC, el factor de replicasa NS5A o la polimerasa dependiente de ARN NS5B, requerida para la replicación del virus. Un breve recuento de los prin- cipales hitos en la era del tratamiento con IFN tipo I proporciona un punto de referencia para comprender la transición a un ciclo rápido de desarrollo, aprobación y reemplazo de AAD en los últimos 6-7 años (fig. 8-17). El primer estudio de monoterapia con IFN- α para HNANB se inició en 1984, mucho antes del descubrimiento del VHC en 1989. 297 La normalización sostenida de la función hepática y la resolución de la hepatitis se observaron solo en un subconjunto de pacientes después de la interrupción de la terapia. 297 Con el desarrollo de pruebas para la detección y cuantificación de los genomas del VHC, fue evidente que la infección se curó en menos del 20% de los pacientes tratados por infecciones crónicas por VHC de genotipo 1. 686 Las tasas de curación aumentaron gradualmente durante las siguientes dos décadas con la adición del antiviral de amplio espectro ribavirina al régimen terapéutico, 480,602 la pegilación del IFN- α para extender su vida media 435,833 y la monitorización de la respuesta virológica tem- prana para guiar las decisiones sobre la duración o la interrupción temprana de la terapia ( véase fig. 8-17). 170 Alrededor del 80% de las infecciones por los genotipos 2 y 3 no tratadas previamente se pudie- ron curar con estas modificaciones terapéuticas, pero la tasa de éxito para la mayoría de las infecciones del genotipo 1 fueron un 40% muy insatisfactorio, incluso con 48 semanas de tratamiento. 272 La tolerancia de la terapia basada en IFN- α estuvo limitada por cansancio, cefaleas, náuseas, pirexia y otros efectos adversos. Otras varia- bles que redujeron la tasa de curación y complicaron las terapias basa- das en pegIFN- α incluyeron la etapa de la hepatopatía (la cirrosis respondió menos que la etapa inicial), la obesidad y factores del hospe- dero como el sexo (los hombres respondieron menos que las muje- res), la edad ( > 40 años fueron menos sensibles) y la etnia (sobre todo la ascendencia africana). Como se detalla en Respuestas inmunitarias

Avances terapéuticos

2011 Inhibidores de las proteasas

Inhibidores de las polimerasas +

Tx AAD libre de IFN

2016 Tx pangenotípico oral 2017

+

1984 Tratamiento con IFN- α

1998 +Pegilación

2001 +Ribavirina

2013

2014

Era del IFN- α/β

Era de los AAD

1989 Descubrimiento del VHC

1996 Estructura NS3/4A

1999 Estructura NS5B Replicón

2005 Estructura NS5B VHC cc

2009 Polimorfismo del gen IFNL

Avances científicos FIGURA 8-17 Cronología de los avances científicos y de tratamiento que conducen a una terapia antiviral de acción directa pangenotípica altamente eficaz. El primer ensayo exploratorio del IFN para la cura de la hepatitis no A y no B se inició en 1984, 5 años antes del descubrimiento del VHC como agente causal. Las tasas de respuesta al tratamiento mejoraron gradualmente durante 30 años, con la pegilación para mejorar la vida media del IFN (1998), la adición de ribavirina como segundo antiviral (2001) y antivirales de acción directa (AAD) dirigidos a la proteasa NS3/4A (2011) y la polimerasa NS5B (2013). La primera formulación de AAD sin IFN fue aprobada para su uso en 2014. Todas las combinaciones de AAD pangenotípicas orales tomadas una vez al día fueron aprobadas para su uso en 2016 y 2017. Los avances científicos después del descubrimiento del VHC en 1989 que impulsaron el desarrollo de AAD incluyen la cristalización de las proteínas no estructurales NS3, NS5A y NS5B, los objetivos de los agentes terapéuticos actuales. El desarrollo del sistema de replicón del VHC (2000) y el sistema de replicación del VHCcc (2005) también fue esencial para la caracterización de los AAD. La asociación de polimorfismos del gen del IFN lambda ( IFNL ) con el resultado del tratamiento de tipo IFN en 2009 proporcionó poder predictivo y sigue siendo relevante dada una influencia inesperada en la terapia AAD.