Whelan. Virología. Vol 1, 7ed

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CAPÍTULO 8 • Virus de la hepatitis C

La infección crónica por VHC se asocia con diversos grados de inflamación crónica y esteatosis. Los infiltrados linfocíticos en gene- ral se encuentran en las regiones periportales del hígado (fig. 8-16), aunque estos no se correlacionan fuertemente con la progresión de la hepatopatía. 678 Por razones que no están claras, muchas personas no desarrollarán fibrosis significativa a pesar de décadas de altos niveles de infección vírica, mientras que otros tienen más producción que la reabsorción de colágeno, también inicialmente en la región peripor- tal. Este proceso puede ser estable o progresar a la formación de tabi- ques que se expanden formando puentes entre los lobulillos, y una mayor expansión puede producir cicatrices y regeneración intensa que caracterizan la cirrosis. El aumento de la presión venosa por- tal puede conducir a hipertensión portal, y la transformación neoplá- sica puede llevar a CHC, características distintivas de la hepatopatía en etapa terminal. El riesgo de fibrosis se asocia con el genotipo IFNL4 a través de mecanismos víricos o no víricos que aún no se han identifi- cado, 14,66,181,182 pero extienden el efecto generalizado de los polimor- fismos vinculados con la producción de IFN- λ 4 en la patogenia del VHC. Los estudios que demuestran que el genotipo IFNL4 CC (aso- ciado con la cura de la infección) está relacionado con una fibrosis más grave en aquellos que están infectados crónicamente 66,182 son congruentes con tasas más altas de infección crónica con inflamación más leve y una progresión más lenta de la fibrosis entre las personas de ascendencia africana. 135,746 Cabe destacar que la hepatopatía progresa lentamente en niños con VHC transmitido de forma vertical. En los niños infectados cuando eran bebés se observa una inflamación hepática sin fibrosis o con una fibrosis muy leve. Solo el 1-2% desarrollan cirrosis, 270,324 pero estos niños pueden desarrollar una hepatopatía grave más ade- lante en la vida debido a la replicación persistente del VHC si no reciben tratamiento. 286,514,529 El consumo de alcohol es frecuente en personas con VHC cró- nico y está fuertemente asociado con la progresión de la hepatopa- tía. 18,584 Junto con su conocida hepatotoxicidad, el abuso de alcohol se asocia con un menor acceso al tratamiento y con su interrupción temprana. 584 Para reducir las complicaciones, las personas con VHC crónico no deben consumir alcohol. 242,243,508,710,822 La infección crónica por VHC también se asocia con disfun- ción metabólica, incluyendo resistencia a la insulina, diabetes melli- tus tipo 2, dislipidemias y esteatosis, que pueden ser más frecuentes (pero no exclusivas) en las personas infectadas con el genotipo 3 del VHC. 130,304,469,483,543 Esta asociación es más fuerte con el VHC que con el VHB, lo que sugiere que el mecanismo puede ser específico del VHC. 687,806 Los posibles mecanismos que contribuyen a producir la disfunción metabólica en el VHC incluyen la regulación negativa del sustrato receptor de insulina de hepatocitos 1 71 y el transportador de glucosa 2 340 y la regulación positiva de PP2A. 55,168 Los brotes de hepatitis (con transaminasas séricas o bilirrubina elevadas), habituales en la infección por VHB, 583 son poco frecuentes en el VHC cró- nico y deben inducir una búsqueda por otras causas. Por ejemplo, la infección aguda por VHA durante la infección crónica por VHC puede asociarse con hepatitis aguda grave, incluida la insuficiencia hepática; 789 por esta razón, las personas con infección crónica por VHC deben vacunarse contra el VHA y el VHB si son susceptibles. Carcinoma hepatocelular El CHC es un problema creciente en países como los Estados Unidos, con epidemias de VHC relativamente recientes, y es un pro- blema importante establecido en países como Japón y Egipto, donde la epidemia de infección por VHC ocurrió 10-20 años antes. Esto coincide con los estudios que demuestran un retraso de unos 40 años entre el inicio de la hepatitis C crónica asociada con transfusiones y

el diagnóstico de CHC. 333 La infección crónica por VHC está fuerte- mente asociada con el desarrollo de CHC. 176,429,696 El riesgo de CHC aumenta unas 17 veces en individuos con hepatitis C crónica cuando se compara con controles no infectados. 160 Además, se encuentra evi- dencia serológica o virológica de infección por VHC en suero y tejido hepático en casi el 40% de los pacientes con CHC. 8 La erradicación exitosa del VHC con terapia basada en IFN redujo drásticamente, pero no eliminó, el riesgo de CHC. 38,177,516,531,555 Hoy existe suficiente experiencia para concluir que el tratamiento con AAD libre de IFN y ribavirina no solo no aumenta, 593,697 sino que disminuye sustancialmente la probabilidad de desarrollar cáncer de hígado en más del 70%. 100,310,337 Es importante destacar que, después de una respuesta virológica sostenida (RVS), el riesgo absoluto de desarrollar CHC sigue siendo alto: un 1% por año en pacientes con cirrosis establecida, por lo que se recomienda un control continuo. Esto puede reflejar la persistencia de las alteraciones epigenéticas aso- ciadas con el cáncer de hígado después de una RVS. 277 Dos ensayos pequeños no controlados sugirieron una tasa más elevada de recurren- cia de CHC en los pacientes tratados con AAD, 128,634 pero hasta ahora los estudios más grandes no han confirmado este efecto. 26,117,302,530 De estos estudios, se puede concluir que el tratamiento con AAD debe realizarse antes del desarrollo de la cirrosis. No se conocen los mecanismos de hepatocarcinogénesis en la hepatitis C crónica. Los ciclos repetidos de destrucción de hepatoci- tos y proliferación celular regenerativa causados por el proceso infla- matorio crónico podrían promover la tumorigénesis. Este mecanismo es congruente con las tasas significativamente más altas de CHC (~1-4% por año) en pacientes después de varios años de hepatopatía inflamatoria que conduce a la cirrosis. 81,82,199,277,429,655,696 La posibili- dad de que el VHC contribuya directamente con el desarrollo de CHC no puede ser descartada, pero debe enfatizarse que el VHC no tiene potencial para la integración de secuencias de ARN víricos en el genoma del hospedero. En modelos de roedores se han observado la inducción de protooncogenes y la supresión de la apoptosis mediante la sobreexpresión de la proteína central bajo el control de un fuerte promotor. 108,114,116,471,626-628,726,842 El CHC apareció sin inflamación, lo que sugiere un efecto oncogénico directo del núcleo transgénico del VHC. 416,519 Como se señaló antes, el CHC sin cirrosis es un hallazgo poco frecuente, y quizá sea más probable que el virus actúe alterando el entorno intracelular mediante la activación de protooncogenes como la catenina β o alterando las vías supresoras de tumores que implican la proteína Rb del retinoblastoma y la helicasa de ARN DDX3. 106,504,527 La función de las proteínas supresoras de tumores, como la p53, también se puede modular a través de la interacción directa con las proteínas del VHC 527 o en función de la activación de la PKR en la célula infectada. 509 Los sistemas modelo sugieren que el VHC también puede actuar induciendo especies reactivas del oxí- geno y el estrés oxidativo. 520 Lo que se puede aprender de los estudios en humanos es limi- tado. La activación del promotor de la transcriptasa inversa de la telo- merasa puede ser un acontecimiento neoplásico temprano frecuente en el CHC, incluyendo los casos asociados con la infección crónica por VHC. 539 Se ha informado que los cambios epigenéticos hepáti- cos asociados con el riesgo de cáncer de hígado persisten después del tratamiento con AAD de la hepatitis crónica C. 277 Algunos estudios GWAS han evaluado las variantes genéticas asociadas con el riesgo de CHC en pacientes con hepatitis C crónica. Por ejemplo, el poli- morfismo rs17047200 en el gen 1 similar a Toll ( TLL1 ) se asoció con el desarrollo de CHC después de una RVS. 472 Otros polimorfis- mos en o cerca de HCP5, PNPLA3, DEPDC5 y el locus MHC se han relacionado con progresión o protección contra la cirrosis o el CHC. 386,393,412,502,771,778 La importancia mecanicista de estos polimor- fismos aún no se comprende.