Whelan. Virología. Vol 1, 7ed

316

Virología. Volumen 1. Virus emergentes

A

N417 N423 N430 N448 N476

N532 N540 N556 N576

N623 N645

384

412

421

460

485

519

536

570

581

597

645

746

E2

HVR1

Capa frontal AS412

VR2

Sandwich β

Bucle CD81 Sandwich β

VR3 Post VR3 Capa posterior

Tallo TM

AS412

AS434 440

412

420

430

530

540

QLINTNGSWHINSTALNCNESLNTGWLAGLFYQHK

H77(1a)

PTYSWGANDTDVFVLN

........

AR3C

Conformaciones intrínsecas de AS412 Horquilla ß

B

C

Conformaciones relacionadas con AS412

E2 H77 (1a)

C ʹ term

HVR1

CD81 Bucle de unión

N ʹ term

Semiabierta

AS412

AR3

HVR1

N ʹ term

C ʹ term

AS434

Cara de neutralización E2

Capa frontal

Abierta

Capa posterior

HVR1

C ʹ term

N ʹ term

FIGURA 8-9 Cara de neutralización de la E2 del VHC y localización de epítopos. Estructura cristalográfica de rayos X de una glicoproteína de envoltura E2 del genotipo 1a (H77) del VHC en un complejo con un anticuerpo contra la región AR3. A. Esquema del ectodominio E2 (aa 384-746, basado en la numeración prototipo del aislado H77). Se muestran los componentes estructurales que incluyen las regiones variables ( gris ), AS412 (dominio E, rosa ), la capa frontal ( cian ), el sándwich β ( rojo ), el bucle de unión CD81 ( azul ), la capa posterior ( verde ) y las regiones de tallo y transmem- brana ( blanco ). Los epítopos de neutralización AS412, la región antigénica 3 (AR3) y AS434 están marcados en rosa , rectángulo discontinuo y café claro . Se subrayan los sitios de glicosilación unidos a N que rodean la cara de neutralización (N417, N423, N430, N532 y N540). B. Representación superficial de la estructura de E2 375 con los componentes estructurales coloreados como en A . La cara de neutralización se marca con una línea dis- continua roja . C. Epítopos de neutralización sobre la estructura de E2. Se muestra esquemáticamente la flexibilidad conformacional de AS412 376 rela- cionada con E2. A la derecha se muestran las tres conformaciones AS412 conocidas (horquilla β , semiabierta y abierta) para la neutralización (tomado de Tzarum N, Wilson IA, Law M. The neutralizing face of hepatitis C virus E2 envelope glycoprotein. Front Immunol 2018;9:1315, con autorización).

crónica de la infección y proporcionan un escape para la neutraliza- ción, 46,440,496,794 como lo ilustra un estudio longitudinal de un paciente a través de 25 años de infecciones agudas y crónicas. 794 La actividad de neutralización en la fase aguda estrechamente enfocada se amplió mucho en la infección crónica para neutralizar genotipos distantes y virus autólogos presentes en puntos del tiempo agudos y cróni- cos anteriores. Sin embargo, los anticuerpos séricos no neutralizaron los virus contemporáneos, y la resistencia se asoció con una mutación no sinónima en curso dentro de la región HVR1. 794 Las mutaciones de escape aparecen en epítopos conservados de la cara de neutraliza- ción, pero parecen ser poco frecuentes 559,639 y pueden afectar la apti- tud del VHC debido a su proximidad con los residuos de unión a CD81. 348,361 Como ejemplo, la acumulación de polimorfismos en la región frontal de E2 y de VR2 causó una resistencia parcial a los anti- cuerpos tempranos y ampliamente neutralizantes dirigidos a la región AR3 conservada. 361 La resolución de la infección aguda por VHC se asoció con una reducción de la afinidad de unión E2 a CD81 y SR-B1 y una pérdida progresiva de aptitud replicativa del VHC. 361 Las mutaciones extraepitópicas también pueden afectar el reco- nocimiento de E2 al neutralizar extensamente los anticuerpos, 37,175,347 en algunos casos modulando el uso de SR-BI y CD81 en la entrada

del virus ( véase fig. 8-10). 175 Los anticuerpos no neutralizantes que se unen a HRV1 y otros dominios E2 también pueden interferir esté- ricamente con el reconocimiento de la cara neutralizante mediante anticuerpos ampliamente neutralizantes. 346,838 La cara de neutraliza- ción de E2 también está físicamente protegida por HVR1, 608 una extensa glicosilación 285 y por lipoproteínas que se asocian con el virión ( véase fig. 8-10). 40,102,201,607 La transmisión directa de célula a célula del VHC también puede secuestrar al virus de las respuestas de anticuerpos ampliamente neutralizantes, como se demuestra en los modelos de cultivo celular. 77,759,811 Inmunidad y modelos animales de infección El chimpancé común fue el único modelo de VHC que reprodujo la mayoría de las características de la infección humana. El modelo fue esencial para el descubrimiento inicial del VHC y ofreció información clave sobre la patogenia y la inmunidad; sin embargo, ya no se usa en la investigación. 392 Se diseñó una serie de modelos de roedores para evaluar la susceptibilidad a la infección por VHC. 306,491,596,801 Los ejem- plos incluyen ratones con un fenotipo de inmunodeficiencia combi- nada grave reconstituido con hígado humano mediante implantación ectópica debajo de la cápsula renal, 306 ratones inmunodeficientes