Whelan. Virología. Vol 1, 7ed

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CAPÍTULO 8 • Virus de la hepatitis C

conservada más hidrófoba neutralizante de E2, que es esencial para la unión a CD81 ( véase fig. 8-9). 36,329,561,562,581 La cara neutralizante está compuesta predominantemente por la capa frontal E2 (aminoácidos 421-459) y el bucle de unión a CD81 (aminoácidos 519-55), estruc- turas que son extremadamente flexibles 376 y no están obstruidas por glicanos. Los epítopos dentro de la cara neutralizante se localizan en tres grupos superpuestos o adyacentes que son esenciales para la unión a CD81, según lo determinado mediante la cartografía con anticuer- pos monoclonales humanos murinos y recombinantes que neutrali- zan de forma cruzada virus de diferentes genotipos de VHC ( véase fig. 8-9). Un grupo, designado sitio antigénico 412 ( AS412 ) o dominio E , abarca los aminoácidos 412-423 inmediatamente corriente abajo de HVR1. 352,767 La inmunogenicidad de la región AS412 E2 es pobre en la infección natural, ya que solo se detectan anticuerpos amplia- mente neutralizantes en el 2-15% de los humanos infectados. 351,739,741 Los otros dos grupos de epítopos dentro de la cara de neutralización están compuestos por aminoácidos en la capa frontal E2 (aminoáci- dos 434-446, designado AS434 o dominio D ) y aminoácidos discon- tinuos de la capa frontal (aminoácidos 426-443) y el bucle de unión a CD81 (aminoácidos 529-531) (designada región antigénica 3 [ AR3 ]) reunida por el pliegue general de la proteína E2 ( véase fig. 8-9). 352,767 La transferencia pasiva de anticuerpos monoclonales ampliamente neutralizantes dirigidos a epítopos en AS412, 152 AS434 350 y AR3 244,404 protegió a ratones humanizados de la exposición al VHC, incluida una cuasiespecie compleja, en un estudio. 404 También se observó la resolución de una infección establecida en un ratón humanizado después de la infusión de anticuerpos monoclonales contra epítopos AR3. 146 Los anticuerpos monoclonales ampliamente neutralizan- tes dirigidos a epítopos AS412 conservados en la cara neutralizante también previenen o modifican el curso de la infección por VHC en chimpancés y humanos. 124,517,702 Han surgido características habituales de los anticuerpos mono- clonales humanos ampliamente neutralizantes que reconocen los epí- topos en la cara neutralizante de E2. Los que se dirigen a los epítopos AS434 y AR3 utilizan cadenas pesadas de inmunoglobulina con un segmento variable codificado por V H 1-69 . 36,490 Un análisis detallado de los anticuerpos monoclonales de dos sujetos que controlaron espontáneamente la infección por VHC sugiere que los genes de anti- cuerpos contienen pocas mutaciones somáticas, pero las que aparecen son importantes para la neutralización eficiente de las cuasiespecies de VHC cocirculantes que se desarrollan tardíamente en la infección aguda. 36,361 Cabe destacar que los anticuerpos ampliamente neutrali- zantes con estas características también aparecen en individuos con hepatitis C crónica. 352,767 Es probable que aparezcan demasiado tarde en el curso de la infección aguda como para limitar la replicación del virus, pero no se pueden excluir las diferencias en su interacción física con epítopos conservados en estructuras E2 extremadamente flexibles. La región HVR1 es susceptible a la presión de selección al neutralizar los anticuerpos debido a su estructura muy flexible y su tolerancia a las sustituciones de aminoácidos (fig. 8-10). 344,738,802 El momento de la primera aparición de mutaciones impulsadas por anticuerpos aparece por primera vez en HVR1, y la consecuencia para la evolución de la infección puede depender de la cinética y la amplitud de la respuesta neutralizadora de fase aguda. 163,198,395 La apa- rición temprana y rápida de mutaciones no sinónimas en HVR1 se asocia con una resolución espontánea de la infección 437 y marca el inicio coincidente de una respuesta de anticuerpos ampliamente neutralizantes dirigida a HVR1 y a epítopos en la cara neutralizante conservada de E2 que son restringidos por la mutación. 163,361,560,585 Por lo general, el inicio de la respuesta de los anticuerpos neutralizantes y la diversificación de HVR1 se posterga en las infecciones agudas persistentes. 300,440,496,585,713 La velocidad de la diver- sificación de HVR1 se acelera con la transición a la infección cró- nica. 436 Las mutaciones no sinónimas continúan durante toda la fase

chimpancés donde la seroconversión no suele observarse al momento del control del virus. 49 Sin embargo, estas son circunstancias excep- cionales, y la acumulación de evidencia coincide con el papel de los anticuerpos neutralizantes de limitar la replicación y la propagación del VHC en el hígado. Los anticuerpos que neutralizan la infectivi- dad del VHC aparecen en el momento de la seroconversión, 163,401,585 y se ha asociado una respuesta temprana y amplia con la remisión espontánea de la infección aguda. 36,184,560,585 Los brotes de infec- ción por VHC de una sola fuente han proporcionado información importante sobre la respuesta de anticuerpos neutralizantes de fase aguda. 401,585 Como ejemplo, el control de la hepatitis aguda se asoció con la inducción rápida de anticuerpos neutralizantes contra el virus infeccioso en mujeres embarazadas tratadas con inmunoglobulinas anti-D contaminadas con una sola cepa de VHC. 585 Las respuestas de anticuerpos neutralizantes estuvieron ausentes o presentaron título bajo en los sujetos que siguieron un curso crónico. 585 Las respuestas de los anticuerpos que neutralizan ampliamente la infectividad de las VHCsp con múltiples y diversas glicoproteínas de envoltura del geno- tipo 1 también se asocian con la resolución de la infección primaria aguda. 560 La recuperación rápida de anticuerpos ampliamente neu- tralizantes también puede contribuir a una duración y magnitud de la viremia mucho más cortas y a una reducción de la probabilidad de persistencia del VHC en individuos reexpuestos al virus después de la resolución espontánea de la infección ( véase fig. 8-6). 559 Los patrones de neutralización de los anticuerpos contra espe- cies E1 y E2 genéticamente diversas se definieron usando paneles VHCsp y VHCcc representativos de diferentes genotipos y subtipos. Estos estudios revelaron que los genotipos y subtipos de VHC no se corresponden con los serotipos de neutralización. 560,740 La sensibilidad de la neutralización varía ampliamente para los aislamientos dentro de los genotipos y subtipos de VHC, según se determina con pruebas de VHCsp que abarcan la mayor parte de la diversidad global cono- cida de secuencias de envoltura del genotipo 1 de VHC. 37,98,777 La visión mecanicista de la neutralización mediada por anticuerpos ha avanzado con la resolución de la estructura del ectodominio E2 del VHC por cristalografía por rayos X 357,375 y el desarrollo de anticuerpos monoclo- nales humanos murinos y recombinantes contra E1 y E2. 36,78,244,329,353, 498,561,562,581 Los epítopos neutralizantes se cartografían (mapean) hasta las glicoproteínas E1 y E2 y el complejo E1/E2 que se vinculan con la superficie del virión. 352,767,792 Las respuestas neutralizantes contra E1 y el complejo E1/E2 son las menos caracterizadas. Se han definido dos epítopos en E1, 332,349,498 incluido uno que es reconocido por anti- cuerpos monoclonales que neutralizan varios genotipos de VHC. 498 La conservación de esta secuencia de epítopos en varios genotipos indica que E1 tiene un papel importante pero aún indefinido en el proceso de entrada del VHC. La E2 es el objetivo dominante de los anticuerpos que neutralizan la entrada del VHC en un paso posterior a la fijación. 652,791 Esta estructura globular compacta y altamente glico- silada está compuesta por cadenas β y enrollamientos aleatorios flan- queados por dos pequeñas hélices α . 357,375 Se une por lo menos a dos receptores de entrada en hepatocitos: la tetraspanina CD81 y el recep- tor captador de lipoproteínas de alta densidad SR-BI ( véase fig. 8-3). 101 La respuesta de anticuerpos neutralizantes se dirige de forma predo- minante contra los grupos de epítopos en la superficie expuesta de E2 (fig. 8-9). Los grupos se localizan en la cara neutralizadora conservada de E2 y la región hipervariable 1 (HVR1, hypervariable region 1 ; ami- noácidos 384-410). La HVR1 es funcionalmente importante para la entrada del VHC, ya que guía o modula la interacción de E2 con el receptor celular SR-B1, 606 pero tiene pocas limitaciones estructura- les y es muy tolerante a las sustituciones de aminoácidos. Los anti- cuerpos neutralizantes dirigidos contra HVR1 son con frecuencia específicas del aislado o la cepa y ejercen una presión de selección que conduce a la aparición de variantes de escape. 163,198,395 Los anti- cuerpos ampliamente neutralizantes reconocen los epítopos en la cara