Whelan. Virología. Vol 1, 7ed

314

Virología. Volumen 1. Virus emergentes

aguda. 807 Hasta la fecha, se han realizado pocos estudios para evaluar la capacidad de los linfocitos T CD8 + para controlar la replicación del virus después de los AAD. La pregunta es de importancia prác- tica, ya que se ha documentado la reinfección después de la cura con AAD. 461-463,501,592,665 En un estudio, 15 de 77 participantes se rein- fectaron 18 meses después del tratamiento, lo que representa una tasa de reinfección de 21.5 por cada 100 personas-año, cercana a la tasa de incidencia estimada del VHC entre los inyectores recientes (últimos 6 meses) en la misma comunidad. 665 La recurrencia de la replicación del VHC en un individuo 12 semanas después de la finalización de la terapia con AAD llevó a la expansión de los linfocitos T TCF1 + CD8 + similares a la memoria que readquirieron un fenotipo agotado a medida que se restableció la infección persistente. En un segundo estudio de caso, los linfocitos T CD8 + dirigidos a epítopos clase I intactos y escapados persistieron en un chimpancé durante 2 años tras la cura con AAD, pero no pudie- ron evitar una segunda infección crónica después de la reexposición experimental al VHC. 95 En resumen, estos primeros estudios indican que el agotamiento de los linfocitos T es un mecanismo generalizado y persistente de evasión inmunitaria que puede revertirse de forma parcial pero no completamente después de la cura con AAD. Respuesta inmunitaria humoral Las glicoproteínas de la envoltura E1 y E2 del VHC provocan una respuesta de anticuerpos de fase aguda en todos los humanos infec- tados con función inmunitaria normal, independientemente de si la infección resuelve o persiste. La seroconversión medida mediante análisis de unión a anticuerpos E1 y E2 aparece varias semanas o meses después de la infección, 115,545 un retraso que puede reflejar el inicio lento del apoyo de los linfocitos T CD4 + durante la hepa- titis C aguda ( véase fig. 8-6) (analizado en Respuestas inmunitarias celulares ). Los anticuerpos anti-E1 y anti-E2 persisten de por vida en las infecciones que se vuelven crónicas. 545 Los títulos de anticuerpos disminuyen después de la resolución espontánea de la infección en individuos sin exposición continua al VHC ( véase fig. 8-6). 373,513,670,735 La serorreversión se produce durante un período de años en un sub- conjunto de estos casos, 373,670,735 como se ilustra en un accidente de transmisión del VHC de una sola fuente en la antigua Alemania Oriental, donde se detectaron linfocitos T específicos del VHC pero no anticuerpos en cerca del 40% de los sujetos de 18-20 años después de su recuperación espontánea a una hepatitis C aguda. 735 La reinfec- ción puede aparecer en humanos 259,484 y chimpancés 48,195,609 después de la resolución espontánea de la hepatitis C aguda ( véase fig. 8-6), lo que indica que la protección esterilizante mediada por anticuerpos es poco habitual, si es que ocurre. La función neutralizante de los anticuerpos séricos se evalúa utilizando seudopartículas del virus de la hepatitis C (VHCsp) que contienen glicoproteínas de envoltura E1 y E2 del VHC 47,300 y virus adaptados a los cultivos celulares para el VHC (VHCcc) 796 que favo- recen el análisis de la cinética, los títulos y la amplitud de la respuesta. La diversidad de secuencias E1 y E2 del VHC, que varía de aproxima- damente el 30% entre genotipos al 10% entre subtipos, 701 es una con- sideración importante en la medición de las respuestas neutralizantes. Se observa una mayor complejidad en los individuos, donde el VHC circula como un enjambre en evolución de cepas distintas que pueden diferir en la susceptibilidad a la neutralización mediada por anticuer- pos. 194,459 Como las secuencias E1 y E2 varían y pueden evolucionar rápidamente durante la infección aguda, la actividad de los anticuer- pos neutralizantes dentro de los individuos infectados con el VHC es medida contra VHCsp que portan glicoproteínas E1 y E2 de virus cocirculantes (autólogos). Los anticuerpos neutralizantes no son del todo necesarios para el control de la replicación en la fase aguda del virus; la resolución espontánea puede producirse en casos de inmu- nodeficiencia primaria que afecta el desarrollo de linfocitos B 10 y en

Estos linfocitos T CD8 + también expresan eomesodermina (Eomes), 568 un factor de transcripción asociado con el agotamiento, y la estructura de su cromatina es más abierta en las regiones de agotamiento que en las regiones de memoria del genoma de los linfocitos T CD8 + . 674 Los linfocitos T CD8 + terminalmente poten- ciados están enriquecidos en el hígado con una infección crónica y programados para la muerte. 384,617-619 Cabe destacar que los linfoci- tos T CD8 + agotados son repuestos continuamente de un grupo de linfocitos T CD8 + específicos del VHC autorrenovables que se defi- nen por la expresión del marcador de memoria CD127 y del factor 1 de transcripción (TCF1, T-cell factor 1 ), que es importante para la formación y la conservación de la memoria inmunitaria. 807 En los linfocitos T CD8 + específicos del VHC agotados, la fun- ción puede restaurarse en modelos de cultivo mediante el bloqueo mediado por anticuerpos de la señalización PD-1. 247,578,617,775 También se han administrado anticuerpos anti-PD-1 a humanos y chimpan- cés infectados persistentemente. Se observó una reducción mayor de 4-log en la viremia en el 15% de los sujetos (3/20) que recibie- ron la dosis más alta de un anticuerpo monoclonal IgG4 anti-PD-1 completamente humanizado sin efectos secundarios graves. 236 En comparación, la viremia del VHC rara vez varía en más de 0.5-log en la fase crónica de la infección. Se logró una aparente cura de la infec- ción crónica por VHC en un individuo con un genotipo de IFNL4 desfavorable que previamente no había respondido a la terapia con IFN tipo I. 236 La recuperación de la función de los linfocitos T espe- cíficos del VHC no se evaluó en estos pacientes. La reducción tran- sitoria de la viremia y la restauración de la inmunidad funcional de los linfocitos T CD4 + y CD8 + específicos del VHC también se obser- varon en uno de tres chimpancés infectados de forma persistente tratados con un anticuerpo monoclonal humanizado anti-PD-1. 227 Estos estudios proporcionan evidencia directa de que la señalización a través de receptores coinhibitorios contribuye al agotamiento de los linfocitos T CD8 + en la hepatitis C crónica. Aún no se puede explicar por qué la mayoría de los individuos tratados no responden al bloqueo de PD-1. Los modelos de cultivo celular han mostrado que la restauración de la función de los linfocitos T puede requerir el bloqueo de receptores inhibidores adicionales, como CTLA-4 o TIM-3. 482,533,563 La restauración de la función de los linfocitos T CD8 + agotados, específicos para VHC en cultivo celular, también puede ser altamente individualizada, ya que no se ha observado una clara jerarquía o dominio del uso de receptores inhibitorios. 563 Por último, los anticuerpos anti-PD-1 probablemente actúen sobre el pequeño grupo de linfocitos T CD8 + autorrenovables 807 que son la fuente de linfocitos T CD8 + agotados, terminalmente diferenciados. El éxito del bloqueo inhibitorio del receptor puede depender del tamaño del grupo de autorrenovación, del repertorio de epítopos del VHC a los que se dirigen y de la capacidad para bloquear anticuerpos a fin de La inmunidad de los linfocitos T no se recupera después de un tra- tamiento exitoso de la hepatitis C crónica con pegIFN/riba. 5,7,293,507 La cura de la infección por AAD conduce a la recuperación parcial de la función efectora de los linfocitos T CD8 + . 460,807 La termina- ción de la replicación persistente del VHC conduce a la pérdida de los linfocitos T CD8 + agotados. Los linfocitos T CD8 + que sobrevi- ven después de la cura por AAD derivan de la población similar a la memoria TCF1 + . Proliferan después de la estimulación con epítopos escapados e intactos, lo que indica que incluso las poblaciones más profundamente agotadas pueden recuperarse de esta población pro- genitora autorrenovadora. 460 Sin embargo, la producción de IFN- γ y TNF- α es débil, sobre todo cuando se compara con los linfoci- tos T CD8 + de memoria generados por la resolución de la infección promover la actividad efectora en lugar del agotamiento. Recuperación de la inmunidad por linfocitos T después del tratamiento antiviral