Whelan. Virología. Vol 1, 7ed

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CAPÍTULO 8 • Virus de la hepatitis C

producirse en la fase aguda de la infección mientras el epítopo aún está bajo presión de selección. 769 El daño en la replicación durante la fase crónica de la infección también puede equilibrarse mediante mutaciones compensatorias que a veces están distantes del epítopo que contiene una mutación de escape. 212,548,558 El escape mutacional de los epítopos puede evitar que los linfocitos T CD8 + asociados puedan perder la función por completo. Mantienen la capacidad de proliferar en respuesta a la estimulación antigénica, y la expresión de CD127 indica un estado que se parece más a la memoria que al agotamiento. 341,648 La función efectora es suficiente para mantener la presión de selección contra algunos epítopos escapados en la fase cró- nica de la infección. 295,756,832 Por ejemplo, la reversión de las mutacio- nes de escape del VHC se observó en mujeres con infección crónica durante el embarazo, un entorno donde la función inmunitaria se atenúa transitoriamente. 295 Las mutaciones de escape se recuperaron en el período posparto con el resurgimiento transitorio de una res- puesta funcional de linfocitos T específicos del VHC. 295 Los epítopos clase I que permanecen intactos inducen un estado más profundo de agotamiento de los linfocitos T CD8 + en comparación con los epítopos que escapan. 51,341,648,773 Una firma transcripcional característica del agotamiento es evidente en la fase

aguda temprana de la infección (fig. 8-8). Mediante análisis de sis- temas integrales, se observó una expresión coordinada y una dismi- nución rápida de los módulos genéticos asociados con la función metabólica en linfocitos T CD8 + específicos de VHC de pacientes con infecciones agudas persistentes y no resueltas. 813 Se observó un estallido transcripcional temprano pero transitorio relacionado con la fosforilación oxidativa dentro de las primeras 12-18 sema- nas de infección que se relacionó con un efecto generalizado en los módulos de genes asociados con la regulación nucleosómica de la transcripción y la diferenciación de los linfocitos T y las vías infla- matorias ( véase fig. 8-8). El patrón desfavorable de transcripción de genes metabólicos en los linfocitos T CD8 + también se asoció con la pérdida de linfocitos T cooperadores CD4 + específicos del VHC en la circulación. 813 El agotamiento del fenotipo en la infección cró- nica se define por CD127 bajos o nulos y la expresión sostenida de PD-1 y otros receptores inhibitorios, incluyendo el antígeno 4 aso- ciado con linfocitos T citotóxicos (CTLA-4, cytotoxic T lymphocyte- associated antigen 4 ), la molécula que contiene la inmunoglobulina de linfocitos T y el dominio de la mucina 3 (TIM-3, T-cell immu- noglobulin- and mucin-domain-containing molecule 3 ) y el receptor NK 2B4. 51,247,341,342,482,534,563,617,618,648,773,774

Crónica

Escape

Referencia de los genes Grupo del metabolismo Grupo del nucleosoma Grupo inmunitario

CYBB

UQCRQ

INPP4B

INPP4B

HLA−DPA1

PSTPIP1

PECAM1

CYCS

HP1BP3

PSTPIP1

HLA−DRB1

GALNT1

PECAM1

CAPN2

CFD

HIST1H2AE

CD3E

CAPN2

SKAP1

SIGIRR

CD48

WAS

FLNA

HIST1H4B

HPRT1

AKR1A1

CNDP2

CD3E

ITGB7

IL2RG

L CAT4

DOCK2

UQCR10

SKAP1

ETS1

MTMR4

ITGB2

ALG8

SIGIRR

CD14

NDUFAB1

HIST1H4E

HLA−DMA

CD244

MAPKAPK3

PMVK

HIST1H1B

CD48 HIST1H2BL

COX5A

WAS

PIK3CD

MAP4K1

CALM3

Factor de transcripción Cofactor de transcripción Remodelado de la cromatina

FDPS

LAT

RAC2

GNAI2

HIST1H2AM

ZYX

NDUFA9 NDUFA10

FLI1

RRM2

UQCRC2

PFN1

LAMTOR3

ADSL

RFX5

NCF2

HIST1H2BG

CSK

PRKCB

HIST1H2AL

PPT1

PTEN

ACLY

ICAM1

HIST1H1E

AKR1A1

STAT1

CNDP2

GSS

CD27

RELA

HIST1H2BF

COX8A

IL1B

HIST1H4D

CCL4

GALC

LYN

ITGB7

MTMR2

PKM

FYB

IL2RGDCTPP1

PIK3C3

CCND3

AGPAT1

HIST1H3I

ACTR2

CASP1

ARF6

MTMR4

TNFRSF1B

ETS1

SSB

AKT1

ITGB2

POLD3

ALG8

CD14

BIRC2

NDUFAB1

HIF1A

HLA−DMA

CD38

MAPKAPK3

CDC25B

ITGAL

CMAS

CX3CR1

PMVK

HIST1H1B

NDUFS6

DUT

HIST1H2BI

NCK1

MAP4K1

CALM3

PPBP

UXS1

ST6GAL1

ALDH2

GABARAPL1

Interacción Activación Represión

RAC2

ATP5G3

GNAI2

RASGRP1 USP7

S1PR1

HIST1H3B

FGR

INPP1

SC5D

FLI1

TP53

TLN1

STAT5A

PRKD3

PFN1

MTHFD2

RFX5

PPP1CB

HIST1H2BE

AHCYL1

PRKCB

HIST1H1C

RPS6KA1

ITPKB

HIST1H2BH

NELFE

MYL12A

PPP3CA

MAP4K4

ACTR3

HGSNAT CRK

CCL5

HIST1H3C

HIST1H1D

PIK3R5

Unión conocida Desconocida

SOS2

STAT1

UMPS

HIST1H3G

RELA

BIRC3

POLR2I

HIST1H4D

LPIN2

ADSS

MTMR6

CREB1

LYN

ADO

FYB

CCND3

HLA−DRA

CECR1

TYMS

PRDX6

HIST1H2BB

AGPAT1

PCK2

TKT

ATP5J2

POLR2G

LCK

NDUFS8

TNFRSF1B

ATP6V1D

ACO2

Resolución

RPN1

POLR2B

VAV1

POLA1

B4GALT3

CBX3

BIRC2

ADH5

NDUFB3

NDUFB11

HIF1A

UROD

DGUOK

CDC25B

ATP5A1

PRKAB1

MTR

CX3CR1

COX7C

MDH1

TRIT1

HEXB

CD3D

MYD88

HP1BP3

NDST2

PSTPIP1

COX15

PRKCQ

AGL CSGALNACT2

CCR5

VEGFA

CD3E

MCCC1

GABARAPL1

PIK3CD

LAT

E2F3

ACAD8

HIST1H2AM

ADSL

RASGRP1 USP7

S1PR1

HIST1H1E

CHUK

CD27

HIST1H2BF

ITGB7

MTMR2

PIK3C3

SC5D

CASP1

ALG13

ETS1

ARG2

GALNT7

ALG8

HLA−DMA

STAT5A

ITGAL

PMVK

HIST1H1B

MAP4K1

PRKD3

CALM3

ST6GAL1

RAC2

GNAI2

FGR

FLI1

PPP1CB

XYLT1

CASP2

TP53

EIF2AK3

TLN1

PFN1

TAOK3

CCBL2

HIST1H1C

CSK

PRKCB

RPS6KA1

HIST1H2BH

NELFE

ALAS1

MYL12A

CHPF2

NDUFB1

PPP3CA

ACLY

ACTR3

PPP3CB

MAPKAPK5

HIST1H1D

ADK

STAT1

TFG

NT5C2

PRKACB

IRF7

PLA2G16

KDM5B

ITPKB

CREB1

MKNK1

MSH3

ACAT1

CEPT1

FYB

BDH2

INPP5B IRF3

CECR1

ATP5J2

LCK

SSB

ATP6V1D

PIK3CB

POLR2B

VAV1

ITPR1

TRAF5

ITGAV

NDUFB3

HGSNAT CRK

ITGA4

HIF1A

UROD

PDHB

DGUOK

TRADD

COX6C

CDC25B

MTR

IRAK4

LPIN1

TAB2

ACACB

MYD88

NDST2

NFAT5

PRKCQ

RALA

NCK1

AGL CSGALNACT2

MCCC1

GGPS1

E2F3

GLS

ACAD8

PPM1A

ATP6V1E1

TPR

S1PR1

RASGRP1 USP7

STAT5B

CHUK

PPM1B

KRAS

STAT6

ALG13

SOS2

ENOPH1

ARG2

GALNT7

STAT5A

DEGS1

ASNS

UMPS LPIN2

MAP3K14

ATP6V1B2

MAN2A1

BIRC3

KDM5B

ATP6V1A

PIK3R4

ST3GAL5

PTPN7

RPE

ADSS

NMRK1

POLR3C

NSDHL

MSMO1

OXSM

MTMR6

ACACA

POLB

CUL2

FIGURA 8-8 Análisis transcripcional de linfocitos T CD8 + específicos de VHC en infecciones agudas y persistentes por VHC. La actividad transcripcional se comparó en linfocitos T CD8 específicos de VHC aislados en diferentes fases de pacientes con infecciones por VHC en resolución y persistentes. 813 Los linfocitos T CD8 + de pacientes con infección crónica se subclasificaron subsecuentemente (crónicas) si reconocieron epítopos VHC clase I intactos o en escape si no recibían la señal de TCR debido a mutaciones de escape víricas. Se muestra una red transcripcional construida a partir de un análisis de red de coexpresión génica ponderada (WGCNA, weighted gene coexpression network analysis ). 813 Los módulos de genes desregulados identificados en las poblaciones de linfocitos T CD8 + crónicas pero sin resolución o en escape se relacionaron con el metabolismo celular (especialmente la fosforilación oxidativa), la regulación nucleosómica y las funciones de respuesta inmunitarias conocidas. Los módulos de genes desregulados estaban conectados por factores de transcripción corregulados, lo que demuestra que la ruta al agotamiento de los linfocitos T es muy probablemente un pro- ceso integrado que afecta diferentes vías moleculares simultáneamente y de manera coordinada (tomado de Wolski, Foote, Chen, et. al. Early transcrip- tional divergence marks virus-specific primary human CD8(+) T cells in chronic versus acute infection. Immunity 2017; 47(4):648, con autorización).