Whelan. Virología. Vol 1, 7ed

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Virología. Volumen 1. Virus emergentes

cual los linfocitos T CD4 + ejerzan presión de selección directa contra el VHC, por ejemplo, por citólisis de hepatocitos infectados con el virus. Muchas poblaciones de linfocitos T CD4 + específicas del VHC detec- tadas en sangre durante la fase aguda temprana de infecciones persis- tentes caen por debajo del umbral de detección. Es posible que sean eliminadas del repertorio de linfocitos T CD4 + , pero no se puede des- cartar la localización de algunas poblaciones en los hígados crónica- mente infectados. 577 Los linfocitos T CD4 + específicos del VHC que circulan en la fase crónica de la infección expresan múltiples recepto- res inhibitorios, incluyendo PD-1, CTLA-4, CD305 y CD200R. 630 La función cooperadora de Th1 y Th17 se ha restaurado mediante el bloqueo mediado por anticuerpos que inhiben receptores de seña- lización en modelos de cultivo celular. 339,630,776 Sin embargo, aún no está claro si este mecanismo explica completamente el silenciamiento funcional de los linfocitos T CD4 + . Pueden estar operativas otras vías supresoras, incluida la actividad reguladora de T (Treg) que actúa a tra- vés de la producción de citocinas supresoras como IL-10 y TGF- β . 630 Los linfocitos T CD8 + específicos del VHC se mantienen en el hígado crónicamente infectado durante décadas, pero no muestran un control evidente de la replicación persistente del virus. La interfe- rencia vírica directa con la maquinaria de procesamiento de antígenos o la expresión del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC, major histocompatibility complex ) clase I podría proteger a los hepato- citos infectados del reconocimiento de los linfocitos T CD8 + , como se demuestra en modelos de cultivo celular. 336,358 El aumento de la activi- dad reguladora de linfocitos T durante las fases aguda y crónica de la infección también podría suprimir la proliferación celular de linfocitos T CD8 + y sus funciones efectoras, 67,89,339,721 pero no se ha observado una asociación con la evolución de la infección. Como se detalla en seguida, la evasión de la respuesta de los linfocitos T CD8 + en humanos y chimpancés con infección crónica ocurre por 1) escape mutacional de los epítopos de clase I del VHC y 2) agotamiento funcional. El escape mutacional de los epítopos de VHC clase I se observa tanto en humanos 84,133,747,756,758 como en chimpancés 180 que desarro- llan infecciones crónicas. Varios estudios transversales también han demostrado un enriquecimiento de los cambios de aminoácidos en los epítopos clase I predichos o confirmados entre individuos con infección crónica que comparten alelos HLA. 212,237,394,625,647,757 Entre el 25 y 50% de los epítopos clase I en las proteínas NS dominantes adquieren mutaciones de escape, aunque esta frecuencia es variable entre individuos y estudios. 132,387,489,647,758 Las mutaciones de escape son una consecuencia de la presión de selección de los linfocitos T CD8 + , ya que la tasa de mutación no sinónima es significativa- mente mayor en los epítopos restringidos clase I en comparación con el resto del genoma del VHC. 84,94,180,387,589 La tasa de mutación dentro de los epítopos clase I disminuye a medida que se establece la persistencia. 67,94,133,208,387 Esto coincide con la estabilidad de las mutaciones de escape clase I durante años de replicación persistente del VHC. 647,654,769 Se ha descrito una mutación de epítopos intactos durante la infección crónica, pero es poco frecuente. 133,794 El fracaso para generar una respuesta eficaz de linfocitos T CD8 + contra una variante de escape clase I puede deberse, en algunos casos, a una brecha en el repertorio de los linfocitos T humanos. 812 Sin embargo, en la mayoría de los casos, casi con certeza refleja un deterioro en la generación de nuevos linfocitos T CD8 + específicos de mutante en un entorno de ayuda inadecuada de los linfocitos T CD4 + específicos del VHC y una alta carga de antígeno. Desde una perspectiva funcio- nal, las mutaciones de escape dentro de los epítopos pueden perjudi- car la unión de MHC clase I 133,756 o el reconocimiento del receptor de linfocitos T CD8 + . 758,812 Las mutaciones en secuencias adyacentes o dentro de un epítopo también pueden alterar el procesamiento del proteasoma de la poliproteína del VHC, lo que lleva a la des- trucción del epítopo. 360,671,797 La aptitud replicativa del VHC puede verse afectada por mutaciones de escape. 144,654,769 Un proceso itera- tivo de reemplazo de aminoácidos para equilibrar eficientemente la replicación y escapar del reconocimiento de linfocitos T CD8 + puede

número de epítopos HLA clase II dirigidos por los linfocitos T CD4 + circulantes, no es necesariamente un determinante de la evolución de la infección. 666 En la fase temprana de las infecciones agudas en resolución se detectaron unos 10 epítopos clase II (rango 2-26) ubi- cados predominantemente en proteínas NS (particularmente NS3 y NS4), y este patrón no fue significativamente diferente en las mues- tras pareadas por tiempo de infecciones persistentes. 666 Sin embargo, la proliferación impulsada por el antígeno del VHC y la producción de citocinas por los linfocitos T CD4 + de fase aguda temprana son comparativamente bajos en las infecciones que persisten. 7,293,666 El fra- caso de la respuesta está marcado por una disminución progresiva en las frecuencias de los linfocitos T CD4 + y un repertorio cada vez más estrecho de epítopos específicos a VHC. 132,143,409,666 Los linfocitos T CD8 + son multifuncionales en las infecciones que se resuelven. Se degranulan, lo que indica la posibilidad de muerte citotóxica de los hepatocitos infectados, y producen citocinas antiví- ricas como IFN- γ y TNF- α . 132,262,338,506,749,774 La respuesta también se considera amplia, y apunta en promedio 9-10 epítopos localizados principalmente a proteínas NS pero sin un patrón evidente de domi- nancia. 397,399,706 Los linfocitos T CD8 + en las infecciones agudas en resolución siguen un patrón típico de diferenciación con expresión transitoria de muerte celular programada 1 (PD-1, programmed death 1 ), un marcador de activación de linfocitos T durante la infección aguda, 342,685 el factor de transcripción T-bet (T-box expresado en linfo- citos T) que regula las funciones efectoras 389 y el factor de transcripción antiapoptótico BCL-2. 685 Con la resolución de la infección, los linfo- citos T CD8 + aumentan la expresión de CD127, un componente del receptor de IL-7 que favorece la proliferación homeostática necesaria para mantener la respuesta de memoria. 672,685,749,774 La pérdida progre- siva de la función de los linfocitos T CD8 + , incluyendo la proliferación impulsada por el antígeno del VHC, la actividad citotóxica y la pro- ducción de citocinas antivíricas, lleva a un control transitorio e incom- pleto de la replicación del VHC. 132,262,338,506,749,774 Los linfocitos T CD8 + circulantes pueden atacar múltiples epítopos clase I en la fase temprana de la infección aguda, pero el repertorio en general se estrecha a medida que se establece la persistencia. 132,253,398,409 Los linfocitos T CD8 + intra- hepáticos persisten en el hígado infectado crónicamente y la respuesta es multiespecífica en algunos humanos y chimpancés. 254,379,499,544 Evasión de la inmunidad celular El fallo de los linfocitos T CD4 + compromete las respuestas de los linfocitos T CD8 + y B, pero se desconoce la causa. La proliferación de linfocitos T CD4 + y la producción de citocinas se ven afectadas por la unión de la proteína central del VHC al receptor del complemento C1qR celular 362 y la unión del genoma del ARN del VHC al receptor 7 tipo Toll (TLR7). 486 Sin embargo, todos los linfocitos T CD4 + expre- san C1qR y TLR7; así, estos mecanismos son difíciles de conciliar con un defecto que sea específico del VHC. La genética del hospedero puede ser un factor. Ciertos alelos HLA clase II se han asociado con la eliminación espontánea (p. ej., HLA-DQB1*03:01 , DRB1*01:01 , DRB1*03:01 y HLA-DRB1*11:01 ) o la persistencia ( DQB1*02:01 ) de infección por VHC. 167,238,280,503,750,790 Todavía no hay evidencia clara de que las moléculas de clase II codificadas presenten epítopos dominan- tes del VHC que sean más o menos protectores contra la persistencia. El escape mutacional en los epítopos del VHC clase II impulsados por la presión de selección de los linfocitos T CD4 + parece ser poco frecuente. Los polimorfismos no sinónimos en el genoma del VHC se han asociado con haplotipos HLA clase II compartidos en poblaciones de humanos con infección crónica. 443 Si bien estos polimorfismos rela- cionados con el HLA en el genoma vírico son congruentes con la pre- sión de selección de los linfocitos T CD4 + , la aparición de mutaciones de escape a los epítopos clase II dominantes conocidos son difíciles de discernir en humanos 213,577,666 y chimpancés, 228 especialmente cuando se compara con la evidencia muy visible de la evolución del VHC en epítopos dirigidos por linfocitos T CD8 + y anticuerpos, como se des- cribe a continuación. Todavía no se ha descrito un mecanismo por el