Whelan. Virología. Vol 1, 7ed

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CAPÍTULO 8 • Virus de la hepatitis C

el VHC. Los monocitos también contribuyen a la activación de las células NK durante la hepatitis C aguda a través de la secreción depen- diente del inflamosoma de IL-18. 677 En modelos de cultivo celular se documentó la supresión mediada por células NK de la replicación del VHC a través de la muerte de los hepatocitos infectados y la produc- ción de IFN- γ y factor de necrosis tumoral α (TNF- α , tumor necrosis factor α ), lo cual proporciona un control no citolítico de la replica- ción del VHC. 370,380,385,712 Su papel en el control total o parcial de la replicación del VHC en pacientes con infección aguda por VHC es incierto. Este análisis se ha visto obstaculizado por el limitado acceso al hígado, donde las células NK constituyen un tercio a la mitad de todos los linfocitos intrahepáticos. 385 El tiempo y la potencia de las respuestas de las células NK y de los linfocitos T específicos del VHC circulantes parecen estar asociados en los individuos que tienen un patrón consistente de replicación del VHC en la fase aguda. 23,370,575 Por lo tanto, es difícil separar la contribución relativa de estas pobla- ciones innatas y adaptativas en el control del virus. 23,370,575 La acti- vación de las células NK también ocurre en individuos expuestos a inóculos del VHC muy bajos por uso de drogas intravenosas o por lesiones ocupacionales por pinchazo de aguja. De hecho, la activación de las células NK puede ser un marcador muy sensible de exposición al VHC, ya que se ha observado en casos en los que el inóculo del virus era bajo y no había evidencia virológica de infección. En este entorno, las células NK podrían contribuir a un curso abortivo o alta- mente atenuado de infección por VHC. A favor de esta posibilidad, estudios inmunogenéticos mostraron que la homocigosidad de los genes que codifican el receptor inhibidor KIR2DL3 en las células NK y el ligando HLA-C1 en las células diana aumentó la probabilidad de resolución espontánea de la infección por VHC. 356,751 El efecto de este genotipo compuesto sobre la evolución de la infección fue más evi- dente en usuarios de drogas inyectables 246,356,720,751 y en casos de lesio- nes por pinchazo de aguja, 805 en los que un umbral de activación de células NK más bajo puede contener rápidamente las infecciones esta- blecidas con un inóculo bajo del VHC. Otros factores del hospedero también pueden regular la función de las células NK en la hepatitis C aguda. Por ejemplo, las funciones efectoras de las células NK de fase aguda se vieron potenciadas en individuos con genotipos de IFNL que favorecen un mayor control del virus. 151 Como las células NK carecen de receptores de IFN tipo III, 151,522 cualquier efecto de esta familia de citocinas sobre la activación o la función efectora debe ser indirecto. La infección crónica por VHC tiene un efecto generalizado en el compartimento de los linfocitos NK. Las células NK circulantes se activan en la fase crónica de la infección, que se demuestra por potenciación de la expresión de HLA-DR, CD69 y múltiples recep- tores de citotoxicidad NK. 633 También presentan una mayor acti- vidad citotóxica con una reducción de la producción de IFN- γ y TNF- α . 13,284,518,557,633,675 El repertorio de receptores NK inhibidores y activadores también se altera en la infección crónica. 718 La activación de las células NK y la polarización hacia la citotoxicidad en la fase cró- nica de la infección probablemente reflejen la estimulación continua de las citocinas innatas. Es probable que el IFN tipo I sea un estimula- dor clave de este fenotipo de células NK en la hepatitis C crónica. 171,510 Este mecanismo está respaldado por el hallazgo de que el STAT1, un ISG esencial para la señalización que es inducido por la estimulación de IFN tipo I, aumenta en las células NK de los pacientes con hepa- titis C crónica. 171,510 Al igual que con las respuestas ISG, 17,86,99,620 la función de las células NK y la capacidad de respuesta a la terapia con IFN tipo I se normalizan con la terapia con AAD exitosa, 675,676 aunque las alteraciones en el repertorio de receptores NK impuestas por la infección crónica por VHC son más duraderas y quizá irreversibles. 718 Se han identificado mecanismos que subvierten la función efectora de las células NK y el reconocimiento de células diana infectadas con VHC usando modelos de cultivo celular. La expresión de las molécu- las del antígeno leucocitario humano (HLA, human leukocyte antigen ) HLA-C y HLA-E clase I, que son ligandos de los receptores inhibitorios

de las células NK, puede ser estabilizada sobre la superficie de los hepa- tocitos infectados por péptidos derivados de proteínas estructurales y no estructurales del VHC. 445,532,538 También hay un efecto inhibitorio directo de las líneas celulares infectadas por VHC, viriones y proteínas recombinantes sobre células NK cultivadas. 136,633,765,820,824 Los viriones del VHC y las proteínas componentes podrían alterar la señalización o la función de las células NK mediante enlaces entrecruzados de los receptores celulares, 136,765 pero aún no es clara la relevancia de los meca- nismos de evasión de la respuesta en el hígado. Respuestas inmunitarias celulares Se detectan linfocitos T cooperadores CD4 + y citotóxicos CD8 + circulantes específicos del VHC unas 8-12 semanas después de realizar la infección experimental de humanos y chimpancés ( véase fig. 8-6). 129,410,506,689,748,749 El retraso inicial en la generación de una respuesta de linfocitos T, que aún no se explica, es una característica de la mayoría de las infecciones agudas, independientemente de si resuelven o persisten. En resumen, el inicio de la respuesta está ciné- ticamente asociado con un fuerte descenso de la viremia y en algunos individuos con hepatitis aguda ( véase fig. 8-6). 7,129,293,410,506,689,748,749 La resolución de la infección aguda requiere una respuesta multifun- cional sostenida de linfocitos T CD4 +154,240,444,666,673 y CD8 +132,261,409 hasta después de la terminación de la replicación del VHC; la pérdida prematura de la ayuda funcional de linfocitos T CD4 + es altamente predictiva de una evolución persistente. 7,293 La memoria duradera de los linfocitos T CD4 + y CD8 + es generada en humanos y chimpancés por infecciones que resuelven espontáneamente. 6,7,293,559,689,735 La rein- fección produce una respuesta acelerada de linfocitos T que se asocia de forma temporal con una reducción importante de la duración y la magnitud de la viremia y una disminución del riesgo de una evolu- ción persistente en comparación con la infección primaria por VHC en humanos 15,259,484,559 y chimpancés ( véase fig. 8-6). 48,256,455,536,689 El agotamiento mediado por anticuerpos de linfocitos T coopera- dores CD4 +256 o citotóxicos CD8 +689 en chimpancés con inmunidad natural adquirida contra el VHC dio lugar a una infección prolon- gada o persistente tras la reexposición al virus. Colectivamente, estos hallazgos proporcionan un fuerte indicio de que la inmunidad sos- tenida de linfocitos T específicos de VHC es crítica para la resolu- ción espontánea de las infecciones primarias agudas y las infecciones secundarias en individuos inmunes que se vuelven a exponer al virus. Inmunidad de linfocitos T en la resolución aguda e infecciones persistentes Por lo menos tres poblaciones de linfocitos T CD4 + específicos de VHC funcionalmente distintos que dan apoyo a las respuestas de los linfocitos T CD8 + o linfocitos B se detectan en la sangre durante la infección aguda en resolución. El apoyo a la respuesta de los lin- focitos T CD8 + es proporcionada por las poblaciones T cooperado- ras CD4 + 1 (Th1) 221,673,770 y T cooperadoras 17 (Th17) 339 específicas del VHC. Una respuesta sostenida por parte de los linfocitos T CD4 + que producen la citocina Th1 IL-2 se asocia con la inmunidad antiví- rica funcional de los linfocitos T CD8 + y la resolución de la infección por VHC. 221,673,770 Los linfocitos T CD4 + Th17 específicos del VHC que producen IL-21, una citocina que también sostiene el desarrollo de respuestas efectoras de linfocitos T CD8 + , se activan durante la infección aguda. 339 Los títulos altos de IL-21 en suero se asocian con respuestas de los linfocitos T CD8 + circulantes más pot entes y con la resolución de la infección aguda por VHC. 339 En la sangre también hay linfocitos T CD4 + antivíricos con un fenotipo auxiliar folicular T (Tfh) durante la infección aguda por VHC. 629 Esta respuesta, que dirige la formación del centro germinal que es esencial para la inmu- nidad humoral, se asoció con el desarrollo de anticuerpos específicos contra el VHC. 629 La pérdida prematura de la respuesta de los linfoci- tos T CD4 + es una característica definitoria de las infecciones agudas que persisten. 215,221,506,705,774,813 El rango de la respuesta, definido por el