Whelan. Virología. Vol 1, 7ed

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CAPÍTULO 8 • Virus de la hepatitis C

el genotipo IFNL ( véase la sección Tratamiento ). 485,553 Dos polimor- fismos ubicados en IFNL4 son importantes desde una perspectiva funcional (fig. 8-7). Un polimorfismo dinucleotídico compuesto, rs368234815- Δ G o rs368234815- Δ G-TT, ubicado en el exón 1 de IFNL4 , es determinante para la expresión génica. 612 El cambio del marco de lectura del gen IFNL4 causado por la variante TT produce una terminación prematura y una reducción del ARN mediada por mutación terminadora, mientras que rs368234815- Δ G codifica una proteína IFN- λ 4 de 179 aminoácidos de longitud ( véase fig. 8-7). 612 La eliminación espontánea de la infección aguda por VHC es mucho más probable en individuos que tienen la pérdida de la función del alelo rs368234815-TT en comparación con aquellos que por- tan un alelo Δ G funcional que codifica IFN- λ 4. 16,612 La actividad hepática de ISG es mayor en los pacientes con infección crónica con un alelo rs368234815- Δ G, y su respuesta al tratamiento con

pegIFN/riba es escasa. 294,377,772 El alelo TT favorable es mucho menos frecuente en individuos de ascendencia africana en comparación con individuos de ascendencia europea o asiática, lo que proporciona una explicación a las disparidades raciales en la respuesta a la tera- pia con pegIFN/riba. 612 El segundo polimorfismo, rs117648444, ubicado en el exón 2 del gen funcional IFNL4 (rs368234815- Δ G), codifica serina (S) o prolina (G) en el aminoácido 70 del IFN- λ 4. 612 La variante IFN- λ 4-S70 (rs117648444-A) produce una respuesta ISG inferior en las células cultivadas en comparación con la IFN- λ 4-P70, tal vez debido una reducción en la estabilidad de la proteína. 744 La homocigosidad para rs117648444-A se asocia con niveles de ISG hepáticos más bajos y una respuesta intermedia al tratamiento con pegIFN/riba ( véase fig. 8-7). 744 Los estudios de asociación de genoma completo (GWAS, genome-wide association studies ) identificaron otros polimorfismos en el locus de IFNL que se asociaron con una respuesta

q13.2

A

Cromosoma 19

IFNL3

IFNL4

IFNL2

IFNL1

~26.4 kb

~2.2 kb

~20.0 kb

rs8099917

rs117648444 rs368234815

rs4803217

rs12979860

rs117648444 rs368234815

B

Respuesta ISG hepática

Resolución espontánea

Respuesta a pegIFN/riba

5 ʹ

gcg ( Δ G)

ccu (G)

IFN- λ 4 P179 70P

Alta

Baja

Baja

P

A

22

70

179

1

5 ʹ

gcg ( Δ G)

ucu (A)

IFN- λ 4 P179 70S

Intermedia

Intermedia

Intermedia

A

S

1

22

70

179

5 ʹ

gaaq TT

IFN- λ 4 Seudogén

Baja

Alta

Alta

Degradación del ARN mensajero mediada por mutaciones terminadoras

Cambio del marco de lectura

FIGURA 8-7 Influencia del IFN tipo III en el resultado y el tratamiento de la infección por VHC. A. Organización genómica y polimorfismos en el locus de IFN tipo III ubicado en el cromosoma humano 19q13. Cuatro genes ( IFNL1 , IFNL2 , IFNL3 y IFNL4 ) expresan proteínas IFN- λ en la orientación adecuada. Se indican los polimorfismos asociados con el resultado de la infección por VHC y la respuesta al tratamiento. Los poli- morfismos rs8099917 (no codificante, corriente arriba de IFNL4 ) y rs12979860 (no codificante, IFNL4 ) se asociaron con la capacidad de respuesta al tratamiento con pegIFN/riba 239,727,736 y con la evolución de la infección, 623,754 según análisis GWAS. Los polimorfismos rs368234815 (que codifica el exón 1 de IFNL4 ) y rs117648444 (que codifica el exón 2 de IFNL4 ) se identificaron al descubrir el gen IFNL4 . 612 Estos polimorfismos están en un fuerte desequilibrio de conexión. 554 El polimorfismo rs4803217 se encuentra en un dominio regulador del gen IFNL3 . Está en desequilibrio de cone- xión con rs12979860, y la expresión génica puede ser modulada mediante la infección por VHC. 476 B. Polimorfismos de IFNL4 y consecuencias para la expresión génica y la infección y tratamiento del VHC. El polimorfismo del exón 1 de IFNL4 (rs368234815; Δ G/TT) da lugar a la expresión de una proteína IFN- λ 4 de 179 aminoácidos ( Δ G) o una variante de pérdida de función del cambio del marco de lectura (dinucleótido TT) que origina un codón de detención prematuro y una degradación del ARN mensajero mediada por mutaciones terminadoras. El polimorfismo del exón 2 de IFNL4 (rs117648444; G/A) determina la expresión de prolina ( G ) o serina ( S ) en la posición 70 de IFN- λ 4. El haplotipo IFNL4 rs368234815:rs117648444 Δ G:G se asocia con los niveles más altos de expresión de ISG en el hígado y la probabilidad más baja de una respuesta positiva a la terapia con pegIFN/riba y remisión espontánea de la infección. El haplotipo Δ G:A se relaciona con la expresión ISG intermedia y con la respuesta al tratamiento o la evolución de la infección. La actividad de ISG es más baja en individuos portadores de la variante de pérdida de función rs368234815-TT y se asocia con tasas más altas de respuesta al tratamiento y remisión espontánea de la infección.