Whelan. Virología. Vol 1, 7ed

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CAPÍTULO 8 • Virus de la hepatitis C

IFN- λ

TLR3

GAG, LDL-R

TRIF

4

SR-B1

NS5A

JAK-STAT

Núcleo

CD81

pH

2

Claudina

PKR 2,5-OAS

PPP

OCLN

5

E1

E2

p7

NS2

NS3

4A

NS4B NS5A

NS5B

Núcleo

Prot helicasa

NS5A

NF- κ B

ISG

1

IRF3

PKR

MDA-5 RIG-1 PPP

6

IFN- λ

3

A

JAK-STAT

1

B

JAK-STAT

USP18

IL-10R β

IFNAR1 IFNAR2

IFNLR1

IFN- λ 4

IFN- α / β

FIGURA 8-5 Respuestas de interferón (IFN) al VHC y su evasión por el virus. ( A ) RIG-I y MDA-5 ( 1 ) pueden detectar los genomas del ARN citoplasmático del VHC, lo que da como resultado la señalización a través de la proteína de señalización antivírica mitocondrial (MAVS) y la pos- terior translocación nuclear del factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa de los linfocitos B activadas ( NF - κ B ) y el IRF3 fosforilado que activa un programa antivírico. La señalización a través de esta vía puede inducir la expresión de IFN tipo I ( IFN - α y IFN - β ) y tipo III ( IFN - λ 1, IFN - λ 2 , IFN - λ 3 e IFN - λ 4), pero solo estos últimos son detectados en hepatocitos infectados con VHC. La proteasa HC3 NS3-NS4A escinde MAVS para bloquear la señalización corriente abajo. ( 2 ) Los genomas de ARN del VHC son secuestrados de la detección de RIG-I y MDA-5 en exosomas, vesículas generadas mediante autofagia o la red membranosa donde se replica el VHC. ( 3 ) El ARN del VHC puede ser detec- tado en los endosomas por el receptor 3 tipo Toll ( TLR3 ), que señaliza a través de la molécula adaptadora que contiene un dominio TIR con adaptador inductor de interferón β ( TRIF , TIR domain-containing adapter-inducing interferon- β ), lo que tiene como resultado la translocación nuclear de NF- κ B y la expresión génica del IFN; la proteasa NS3-NS4A escinde el TRIF, interfiriendo con esta respuesta. La expresión ectópica de las proteínas del VHC en las células cultivadas puede inhibir la ( 4 ) vía JAK-STAT que transduce las señales de los receptores de IFN tipos I y III al núcleo para la expresión del gen estimulado por interferón ( ISG ) y ( 5 ) la actividad antivírica del ISG inducido, incluidas la proteína cinasa regulada por ARN ( PKR ) y 2 ′ ,5 ′ -oligoadenilato sintetasa ( 2,5-OAS ). El ARN del VHC en los hepatocitos infectados activa la PKR, deteriorando la traducción dependiente del capuchón del ISG antivírico, pero no la traducción mediada por IRES del genoma del VHC ( 6 ). ( B ) El IFN- λ 4 inducido en individuos con el polimorfismo IFNL4 rs386234815- Δ G estimula una respuesta ISG antivírica consistente y sostenida incluyendo la proteasa específica de ubiquitina 18 ( USP18 ) que interrumpe la señalización JAK-STAT a través del receptor heterodimérico IFN tipo I ( IFNAR1/IFNAR2 ), pero no el receptor tipo III (IFNLR1/IL10R2). En el texto se describen más detalles y respuestas innatas y mecanismos de evasión adicionales.