Whelan. Virología. Vol 1, 7ed

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Virología. Volumen 1. Virus emergentes

en la fase crónica de la infección a pesar de la alta replicación y la vire- mia. 430,714,808 El estado de infección de los hepatocitos en muestras de hígado de pacientes con infección crónica se ha evaluado mediante microdisección de captura con láser. 335 La creación de un panorama de infección vírica mediante la evaluación del contenido intracelu- lar de ARN del VHC de células adyacentes mostró que los hepato- citos infectados se congregan en pequeños grupos de 4-50 células. 335 Además, el contenido de ARN del VHC en un grupo formó un gradiente, desde el presunto hepatocito inicial hacia las células en la periferia. 257 Los modelos matemáticos sugirieron que los hepatoci- tos dentro del grupo se infectaron en unos 5 días. 257 La agrupación es congruente con un modelo de siembra aleatoria de hepatocitos desde la sangre, seguida de diseminación local que podría ocurrir por mecanismos dirigidos de célula a célula o libres de células. La dise- minación de la infección por VHC de célula a célula se ha documen- tado en modelos de cultivo celular 759,811 y puede implicar a receptores celulares que se superponen parcialmente con los requeridos para la diseminación libre de células. 192 No se sabe por qué la infección está restringida a pequeños grupos de hepatocitos. La diseminación localizada del VHC de célula a célula puede ser la más eficiente, ya que proporciona protección contra los anticuerpos neutralizantes en los modelos de cultivo celular. 77,759 La infección también desen- cadena una fuerte respuesta génica estimulada por IFN que podría hacer que las células vecinas sean resistentes a la infección ( véase la sección Respuestas inmunitarias innatas ), aunque todavía no hay indi- cios directos que respalden esta posibilidad. Entrada en el hospedero Como se verá en la sección de Transmisión más adelante ( véase la sección Epidemiología ), la vía primaria de entrada del VHC es per- cutánea, aunque también se ha descrito la infección permucosa. Experimentalmente, se puede lograr una infección por VHC mediante la inyección intravenosa de viriones de VHC o la inyección intrahepática de ARN genómico del VHC. 371,818 Tropismo celular y tisular La replicación del VHC es primaria o exclusivamente en los hepatoci- tos, la principal célula parenquimatosa del hígado. Es probable que la base de este tropismo sea multifactorial. Los receptores de entrada pue- den ser un factor de restricción clave. Por ejemplo, el SR-BI se expresa preferentemente en niveles altos en los hepatocitos. 591,596 La expresión de otros receptores de entrada, como el de CD81, 591 el de la claudina 1, 186 el de la ocludina 596 y el de las ciclofilinas, 112,450 no se limita a los hepatocitos. No obstante, los receptores múltiples pueden estar situa- dos o estructurados solo dentro de los espacios subcelulares del hígado para apoyar el proceso dinámico de entrada de múltiples pasos utilizado por el VHC. La dependencia del miR-122 específico del hígado para la replicación eficiente del genoma del VHC 330,331 y la utilización de la vía de ensamblaje de lipoproteínas para la producción de viriones también pueden contribuir al hepatotropismo del VHC. 303 La infección pro- ductiva de tipos de células que no sean hepatocitos es controvertida. Se han detectado intermediarios replicativos de cadena negativa del VHC en células de origen hematopoyético 109,417,831 y se ha descrito la com- partimentalización de las variantes de secuencia. 540,664 Se ha estudiado la replicación aparente del VHC en linfocitos B y T cultivados. 699,726 El modelado dinámico vírico de los datos de la fase anhepática del trasplante de hígado sugirió que en un subconjunto de pacientes con hepatopatía terminal existe un compartimento extrahepático que con- tribuye con no más del 3-4% de la viremia plasmática. 139,601 Respuesta inmunitaria Respuestas inmunitarias innatas La infección aguda por el VHC induce poderosas defensas inmuni- tarias innatas, incluida la activación del inflamosoma, 110 la expresión de genes estimulados por IFN (ISG, interferon-stimulated genes ) 123,661

y la expansión de células citolíticas naturales (NK, natural killer ). A menudo, estas respuestas son persistentes en la fase crónica de la infección, lo que indica que el VHC puede desplegar una defensa mul- ticapa que garantiza la replicación vírica continua en los hepatocitos. Activación del inflamosoma La hepatitis C aguda se caracteriza por títulos elevados en suero de interleucina (IL) 1 β e IL-18, citocinas proinflamatorias que son un producto de la activación del inflamosoma. 111,542,691 Los modelos de cultivo celular han demostrado que la respuesta del inflamosoma en los macrófagos y monocitos es desencadenada por la unión directa del VHC con el sensor innato del receptor 7 tipo Toll (TLR7, Toll- like receptor 7 ) ubicado en el endosoma de estas células mononuclea- res. La activación del inflamosoma en este modelo fue independiente de la replicación del virus 110,542 y de la respuesta ISG impulsada por IFN. 110 También se ha descrito la activación de mediadores proinfla- matorios, como el CXCL10, a través de mecanismos independien- tes del IFN que involucran NF- κ B. 79 Este proceso también puede contribuir a la progresión de la lesión hepática, ya que los macrófa- gos expuestos al VHC también activan marcadores de inflamación y fibrosis en células estrelladas hepáticas cocultivadas a través de un Las respuestas ISG se inician cuando los sensores celulares se unen con el ARN del VHC en forma de estructuras bicatenarias e interme- diarios replicativos. 123,661 La activación de los sensores del receptor 3 tipo Toll (TLR3), ubicados en el endosoma, o el gen I inducible por ácido retinoico ( RIG-I , retinoic acid-inducible gene I ) y los sensores de antígeno de diferenciación del melanoma 5 (MDA-5, melanoma differentiation antigen-5 ), ubicados en el citosol, 123,284,422 produce una cascada de señalización para el núcleo y la expresión de IFN tipo I (IFN- α e IFN- β ) y tipo III (IFN- λ 1, IFN- λ 2, IFN- λ 3 e IFN- λ 4) que impulsan la expresión de ISG (fig. 8-5). 284,422,661 La expresión del gen IFN tipo III es dominante en el hígado durante las infecciones aguda 570,753 y crónica 24,155,551 por VHC, y en los hepatocitos cultivados infectados por VHC, 312,466,570,753 lo que indica que las proteínas IFN- λ son los principales impulsores de la actividad hepática de ISG. Las células dendríticas plasmocitoides y mieloides cocultivadas con hepatocitos infectados por VHC producen IFN tipo I 164,733 y tipo III, 715,827,837 pero su contribución a la inducción de ISG en el hígado infectado aún no se ha determinado. Varios cientos de ISG hepáticos están sobrerregulados, algunos más de 100 veces, a las pocas horas o días de la infección por el VHC (fig. 8-6). 284,422 La expresión de ISG aumenta súbitamente en el hígado y las célu- las mononucleares de la sangre periférica de manera paralela a la viremia durante la infección aguda. 58,719 La respuesta se normaliza después de varias semanas en las infecciones que resuelven espon- táneamente, 643 con una transición a una firma del gen de IFN- γ que marca el inicio de las respuestas inmunitarias adaptativas. 58,59,156,719,748 La actividad hepática de los ISG se mantiene durante la fase crónica de la infección en humanos 32,113,656 y chimpancés, 59,719 y no parece proporcionar un control de la replicación persistente del VHC ( véase fig. 8-6). La intensidad de la actividad hepática de los ISG es variable entre individuos con infección crónica. 32,58,113,656,719 La expresión de ISG de alto nivel predice una respuesta deficiente al tratamiento con pegIFN/riba, como se detalla a continuación. 113,206,294,656 Polimorfismos del IFN tipo III Los polimorfismos en el locus del gen IFNL determinan la poten- cia de la respuesta ISG en el hígado infectado con VHC. El haplotipo de IFNL y la actividad de ISG se asocian a su vez con la evolución de la infección aguda por VHC y el resultado del tratamiento de la hepatitis C crónica con pegIFN/riba. 554 Algunos estudios recientes demostraron que la cinética de reducción de carga vírica y el riesgo de recaída en pacientes tratados con AAD también se asocian con mecanismo que involucra la quimiocina CCL5. 660 Respuestas génicas estimuladas por IFN