Whelan. Virología. Vol 1, 7ed

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CAPÍTULO 8 • Virus de la hepatitis C

irregulares de la familia Flaviviridae , con proyecciones similares a espículas y una distribución heterogénea de tamaños. 102 Se parecen en estructura a las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL, very- low-density lipoproteins ) y están asociadas con los ésteres de coleste- rol, los triglicéridos y las apolipoproteínas del hospedero, incluida la apolipoproteína E (ApoE), que se requiere para la infectividad del VHC. 107,149,303,326,492 Pueden asociarse con VLDL después de la libe- ración de las células infectadas para formar complejos de partícu- las. 39,819 Las partículas de baja densidad recuperadas de los pacientes eran inmunorreactivas, con anticuerpos contra las glicoproteínas de envoltura E1 y E2 del VHC que están ancladas en la membrana de la partícula. 611 Además, las PLV recuperadas del suero de chimpancés infectados de manera persistente son extremadamente infecciosas. 74 Ciclo de replicación del VHC Los aislados primarios de VHC de humanos son difíciles de repli- car, si es que lo hacen, en modelos de cultivo celular. El ciclo de replicación del VHC pudo entenderse gracias al desarrollo de seu- dopartículas víricas que muestran las glicoproteínas de la envoltura del VHC, 47,300 replicones subgenómicos 63,441 y, más recientemente, virus de los siete genotipos adaptados para una replicación eficiente en el cultivo celular. 434,622,796,840 El capítulo 7 proporciona una des- cripción detallada del ingreso, la replicación, el ensamblaje y la salida del VHC de las células infectadas. A continuación, se analizan las características clave de este proceso, relevantes para comprender la patogenia, la inmunidad y la terapia antiviral del VHC. El ingreso del VHC en los hepatocitos es mediado por las glicoproteínas de tipo I transmembrana E1 y E2, proteínas que se muestran en la superficie de los viriones infecciosos como un hete- rodímero entrecruzado (fig. 8-3). 792 El paso inicial es mediado por una interacción entre la ApoE en la PLV y los proteoglicanos de sul- fato de heparano 149,325,400 y el receptor depurador o scavenger clase B tipo I (SR-BI, scavenger receptor class B type I ) sobre los hepatoci- tos. 141 Los pasos posteriores implican la unión de E2 a los receptores

AGENTE INFECCIOSO Clasificación

El VHC es un virus genéticamente diverso que se clasifica en siete genotipos con una importante divergencia de nucleótidos del 35% entre cepas que pertenecen a diferentes genotipos. Un total de 86 subtipos que difieren en secuencia en un 25% también se distri- buyen entre los siete genotipos ( véase http://talk.ictvonline.org/links/ hcv/hcv-classification.html) (fig. 8-1). 701 El VHC pertenece al género Hepacivirus de la familia Flaviviridae . El género se ha expandido en los últimos años para incluir hepacivirus aislados de una gran variedad de animales, como ratas, murciélagos, caballos y monos colobos. 165,700 El género de los Hepacivirus ahora se clasifican en 14 especies diferentes (A-M) que varían en gran medida según el tipo de hospedero, y los genotipos del VHC se agrupan en la especie C de Hepacivirus . El amplio rango de hospederos de los hepacivirus se destaca por el reciente descu- brimiento de una secuencia no clasificada, divergente, parecida a los hepacivirus, obtenida del tejido hepático del tiburón. 681 Los hepaci- virus de roedores y equinos que se separan en especies bien diferen- ciadas comparten solo alrededor del 50% de homología de secuencia con el VHC y también pueden producir infecciones persistentes en sus hospederos (fig. 8-2). Han surgido como modelos animales valiosos para el estudio de la infección y la inmunidad del VHC ( véase la sección Respuesta inmunitaria ). Morfología de las partículas del VHC El VHC aparece en el suero como partículas lipovíricas (PLV) con una densidad de flotación baja ( ≤ 1.055 g/mL) y un diámetro de 60-70 nm. 102, 594 Las PLV se forman alrededor de las proteínas cen- trales del VHC que se asocian estrechamente con el genoma de ARN del virus. Los estudios ultraestructurales de PLV derivadas de culti- vos celulares mostraron que son los miembros estructuralmente más

4

6

5

1b

1

1c

0.1

H77

1a

3

FIGURA 8-1 Árbol filogenético de secuencias representati- vas de los siete genotipos propuestos del virus de la hepa- titis C. Las secuencias de nucleótidos del genoma completo se alinearon y analizaron utilizando un modelo de máxima similitud con estimación de sitios invariables y modelado de tasas variables usando la distribución gamma, con remuestreo de arranque ( bookstrap resampling ) para confirmar el apoyo para cada grupo de genotipos. Se indican los aislados de refe- rencia H77 (AF009606) y JFH-1 (AB047639). Los subtipos del genotipo 1 (1a, 1b, 1c) se indican a modo de ilustración.

7

JFH-1

2