Taylor. Speroff endocrinología ginecológica, 9ed

1190 Sección IV • Esterilidad

En otro grupo de estudios, se siguió la estrategia contraria y se investigó el rendimiento reproductivo previo de mujeres portadoras de trombo fi lias. En general, se detectó una relación estrecha entre la trombo fi lia materna y el desenlace adverso del embarazo 368,369 . En un estudio prospectivo, el índice de nacidos vivos en mujeres no tratadas con antecedentes de aborto recu- rrente o aborto tardío y heterocigotas para el alelo del factor V de Leiden (38%) fue considerablemente menor que en aquellas con los mismos antecedentes obstétricos y un genotipo normal para el factor V (69%) 358 . Mientras que los abortos en el primer grupo se producían tanto de forma prematura como tardía, to- dos los abortos observados en las mujeres sin esta trombo fi lia tenían lugar antes de las 12 semanas de gestación. Los datos disponibles indican que las trombo fi lias aumentan el riesgo de aborto prematuro y tardío 370,371 . Sin embargo, también de- muestran que el rendimiento reproductor en muchas muje- res portadoras de una trombo fi lia es completamente normal. Actualmente, no se puede establecer qué mujeres con aborto recurrente y portadoras de una trombo fi lia tienen realmente mayor riesgo de aborto. El riesgo de sufrir una trombosis sistémica aumenta en pre- sencia de más de una trombo fi lia hereditaria, y hay indicios de que esto también es cierto para el riesgo de un desenlace adver- so del embarazo secundario a las trombo fi lias maternas 368,369,371 . El genotipo del embrión o feto también puede infl uir de forma importante en el riesgo de aborto en las mujeres con trombo- fi lias; el infarto placentario es más frecuente cuando el feto es portador del alelo de Leiden del factor V que cuando tiene un genotipo normal para el factor V 372 . Actualmente no se recomiendan las pruebas de rutina a las mujeres con aborto recurrente por trombo fi lias hereditarias (AmericanSociety forReproductiveMedicine [ASRM], 2012). El tamizaje de las trombo fi lias hereditarias (espe cífi camente, factor V de Leiden y las mutaciones del gen de protrombina, proteína C, proteína S y de fi ciencias de antitrombina) parece razonable cuando una paciente tiene antecedentes persona- les de tromboembolismo venoso en el contexto de un factor de riesgo no recurrente (como la cirugía) o un familiar de primer grado con una trombo fi lia de alto riesgo conocida o probable. Además del anticoagulante lúpico, los anticuerpos anticardiolipina y los anti- β 2-glucoproteína 1 para el diagnósti- co del síndrome antifosfolipídico (una trombo fi lia adquirida), el estudio comprende la detección de la mutación del factor V de Leiden y la mutación del gen de la protrombina G20210A. Estas son las dos causas congénitas más frecuentes de tromboembolia venosa y las dos trombo fi lias que más se asocian a un desenlace adverso del embarazo, aunque también hay que tener en cuenta la raza. Ambas son relativamente frecuentes en las mujeres de ascendencia europea, pero su frecuencia es muy baja en las asiá- ticas, africanas e indígenas norteamericanas 373 . La detección de la resistencia a la proteína C activada es una prueba más general que ident ific a tanto las variantes hereditarias como las adquiri- das de la resistencia a la proteína C activada. Los antecedentes médicos personales y familiares también just ific an la detección sistemática de lamutaciónde lametileno-tetrahidrofolato reduc- tasa (homocisteína sérica), y de la carencia de antitrombina III, proteína S y proteína C.

tilenotetrahidrofolato reductasa (C → T en el nucleótido 677); los homocigotos tienen una predisposición a la hiperhomocis- tinemia, un factor de riesgo conocido de trombosis 354 . Otras trombo fi lias congénitas conocidas son la carencia de antitrom- bina III, de proteína S y de proteína C. La carencia del factor XII (implicado tanto en la coagulación como en la fi brinólisis) es otra alteración recientemente ident ific ada como predisponente a la trombosis y al aborto 355 . La proteína C es un componente fundamental de la vía de la anticoagulación que, cuando se activa, inhibe la acción de los factores V y VIII de la coagulación; la proteína S es un cofactor que facilita la actividad de la proteína C activada. La resistencia a los efectos anticoagulantes de la proteína C activada puede ser congénita o adquirida, y en cualquiera de los dos casos induce un aumento de la formación de trombina y un estado de hipercoa- gulabilidad. Aproximadamente el 95%de las resistencias a la pro- teína C activada guardan relación con la mutación del factor V de Leiden, la cual origina una forma alterada del factor V que es resistente a la acción de la proteína C activada 264,356 . La frecuencia de la mutación de Leiden en la población occidental varía entre el 2% y el 10%. El riesgo de trombosis sistémica se multiplica por 5 en los heterocigotos para la mutación y es 80 veces mayor en los homocigotos 264 . En algunas personas, la resistencia a la proteína C activada es adquirida en lugar de congénita. Todos los factores de riesgo de trombosis aumentan el riesgo de complicaciones del embarazo como el aborto espontáneo, la preeclampsia, el desprendimiento prematuro de la placenta, el retraso del crecimiento intrauterino y los mortinatos. La aso- ciación entre las trombo fi lias y el aborto varía según el tipo de aborto (prematuro, tardío) y de trombo fi lia. En un metaanálisis de 31 estudios, se observó que, aunque las trombo fi lias se aso- cian tanto a abortos prematuros como a abortos tardíos, esta asociación es más estrecha con los abortos durante el segundo y el tercer trimestre 357 . Este hecho no resulta sorprendente si se tiene en cuenta que el fl ujo sanguíneo intervellositario materno no alcanza un gra- do de desarrollo importante hasta las 8 semanas de gestación (como muy pronto); por tanto, es poco probable que la trombo- sis relacionada con las trombo fi lias just ifiq ue un aborto prema- turo 358 . La asociación entre las trombo fi lias y el aborto es más intensa para el factor V de Leiden, la mutación del gen de la protrombina y la carencia de proteína S que en otros defectos trombofílicos 357,359 . Numerosos estudios han comparado la prevalencia de di- versas trombo fi lias en las mujeres con aborto recurrente y en las mujeres con hijos nacidos vivos, con resultados contradicto- rios. En algunos se ha observado una mayor prevalencia de las trombo fi lias entre las mujeres con aborto recurrente, pero en otros no 356-365 . En un estudio de 1 000 mujeres caucásicas conse- cutivas y con abortos recurrentes, la frecuencia de la mutación del factor V de Leiden en las mujeres con abortos prematuros (3.3%) y tardíos (3.9%) fue semejante a la observada en un grupo de control formado por mujeres con hijos nacidos vivos (4%). Sin embargo, la resistencia adquirida a la proteína C ac- tivada fue sig nific ativamente más frecuente en las mujeres con abortos prematuros (8.8%) y tardíos (8.7%) que en el grupo de control (3.3%) 367 . Estos datos indican que las trombo fi lias ad- quiridas son tanto o más importantes que las hereditarias como causa de aborto recurrente.

Las indicaciones para el tratamiento en las mujeres con abor- to recurrente asociado a trombo fi lia están incluso menos defi - SAMPLE