Taylor. Speroff endocrinología ginecológica, 9ed

1188 Sección IV • Esterilidad

interleucina 4 (IL-4) se convierten en linfocitos colaboradores T2 321,322 . La respuesta de los linfocitos colaboradores T1 se aso- cia a infl amación y se caracteriza por la liberación de INF- γ e IL-12, IL-2 y factor de necrosis tumoral a (TNF- α ). La respues- ta de los linfocitos colaboradores T2 se asocia a la producción de anticuerpos y de citocinas IL-10, IL-4, IL-5 e IL-6 323,324 . El TNF- α puede ser secretado tanto por los linfocitos colaborado- res T1 como por los T2, pero habitualmente se asocia a la res- puesta de los linfocitos T1 324 . Se han ident ific ado polimor fi smos de la variedad TNF- α en mujeres con abortos recurrentes 324,325 . Mientras que la mayoría de las mujeres con embarazos norma- les parecen tener un predominio de la respuesta inmunitaria de los linfocitos colaboradores T2 contra antígenos in definidos del trofoblasto, algunas mujeres con abortos recurrentes mues- tran una respuesta infl amatoria de los linfocitos colaboradores T1 que puede ser nociva para el embrión que se está implan- tando 327-331 . Entre el 15% y el 20% de las mujeres con abortos recurrentes idiopáticos presentan una respuesta inmunitaria mediada por los linfocitos colaboradores T1 contra los antígenos del trofo- blasto, algo que solo ocurre en el 3% de las mujeres con antece- dentes obstétricos normales 327-329,332-334 . Los linfocitos T CD4+ y CD25+ desempeñan un papel en la prevención del rechazo fetal; la proporción de estos linfocitos es menor en la decidua y en la sangre obtenidas de mujeres con abortos recurrentes 335,336 . Una vez más, sigue siendo dudoso y controvertido si los patrones de secreción de las citocinas por parte de los linfocitos periféricos r eflej an con exactitud lo que está sucediendo en la interfase ma- ternofetal y si la respuesta de los linfocitos colaboradores T1 es la causa o el efecto del aborto. En los estudios se ha evaluado la expresión de citocinas en tejido del trofoblasto, suponiendo que la expresión alterada de- bería ser un marcador de rechazo fetal. En realidad, la expresión de interleucinas aumenta en el tejido placentario obtenido de pacientes con abortos recurrentes 337 , pero de nuevo es difícil sa- ber si se trata de un primer o de un segundo acontecimiento. Las investigaciones sobre polimor fi smos de la citocinas en mujeres con abortos recurrentes no han dado resultados 338-341 . La idea de que las respuestas anómalas de la inmunidad ce- lular o humoral de la madre contra los antígenos del trofoblas- to son una posible causa de aborto recurrente ha estimulado el desarrollo de dos inmunoterapias claramente diferentes para las mujeres con aborto recurrente idiopático y supuestamente debido a un mecanismo aloinmunitario: una es un tratamiento inmunoestimulador (inmunización con leucocitos paternos) y la otra es un tratamiento inmunodepresor (inmunoglobulinas intravenosas).

resultados muy diferentes 302 . La mejor prueba de que la seme- janza de los HLA podría predisponer al aborto recurrente pro- cede de un estudio realizado en los huteritas, una secta religiosa sumamente endogámica donde la coincidencia de los HLA se ha asociado a un mayor riesgo de aborto. Sin embargo, en las poblaciones exogámicas en las que la homogeneidad del HLA es poco probable, la coincidencia de estos antígenos no permi- te predecir el desenlace, por lo que su determinación carece de utilidad clínica 303,304 . De hecho, en un estudio posterior de los huteritas, genotipado para locus HLA (el estudio anterior fue con determinaciones serológicas) no pudo detectarse infl uencia alguna de los haplotipos HLA sobre el aborto 305 . El antígeno leucocítico humano G (HLA-G) bloquea la acti- vidad de las células citolíticas uniéndose a los receptores de las células. La secuenciación del gen HLA-G indicó una variedad de diferencias en mujeres con abortos recurrentes, polimor fi s- mos que podrían explicar una menor concentración de HLA-G y de un mayor riesgo de aborto 306,307 . Con el tiempo, este tipo de per fi l genético podría determinar mecanismos moleculares espe cíficos p ara el rechazo fetal. La idea de que un embarazo satisfactorio requiere algún tipo de inhibición inmunitaria materna sigue siendo atractiva. La teoría más reciente propone una regulación anómala de las fun- ciones inmunitarias locales en la interfase maternofetal como causa de aborto recurrente. Las investigaciones se han centrado en una población exclusiva de linfocitos granulares y grandes emparentados con los linfocitos citolíticos naturales que pre- dominan en la decidua, así como en los patrones de secreción de las citocinas por parte de células inmunitarias maternas en respuesta a los antígenos del trofoblasto. Los linfocitos granulares grandes presentes en la decidua al principio del embarazo parecen estar regulados tanto por las va- riaciones hormonales como por la invasión del trofoblasto 308,309 . En los modelos murinos de aborto recurrente se ha detectado una gran cantidad de estos linfocitos citotóxicos naturales de- ciduales; el índice de abortos en las hembras de ratón aumen- ta cuando los linfocitos citotóxicos están activos y disminuye cuando estos se agotan 310,311 . En estudios posteriores en ratones con ausencia de linfocitos, incluidos los linfocitos citolíticos na- turales (NK, natural killer ), se constataron cambios histológicos distintos y falta de mo dific ación de las arterias espirales en los sitios de implantación, lo que sugiere que los linfocitos NK están involucrados en la angiogénesis decidual 312,313 . Sin embargo, a pesar de estas características, nacieron camadas de tamaño nor- mal, aparentemente por una serie de ajustes maternos y cardio- vasculares en el crecimiento 314 . Por tanto, las funciones de los linfocitos NK en el embarazo todavía están mal definid as. En las mujeres con aborto recurrente se ha observado una gran activi- dad de los linfocitos citotóxicos naturales deciduales 315,316 , y se ha relacionado el aumento del número de linfocitos citotóxicos periféricos con el fracaso ulterior del embarazo 317,318 . Sin em- bargo, todavía se desconoce si las variaciones de estos linfocitos citotóxicos periféricos son un r eflej o de lo que ocurre en la deci- dua y si los cambios observados en la decidua son el resultado o la causa del aborto 319,320 . Existen dos tipos básicos de respuestas inmunitarias estimu- ladas por antígenos en las que intervienen los linfocitos T co- laboradores y que r eflej an el ambiente en el que maduran y se distinguen las células; las expuestas al interferón g (INF- γ ) se convierten en linfocitos colaboradores T1 y las expuestas a la

La inmunización con leucocitos paternos se basa en los efec- tos ben eficios os que tienen los leucocitos de donante o de un ter- cero sobre el rechazo del aloinjerto en pacientes trasplantados, y se ha demostrado que puede disminuir el número de linfocitos citotóxicos circulantes en las mujeres con aborto recurrente 342 . Numerosos estudios aleatorizados y no aleatorizados a peque- ña escala y algunos metaanálisis han proporcionado resultados sumamente variables y contradictorios. En conjunto, indicaron que en el mejor de los casos hay que sopesar la probabilidad de lograr un efecto terapéutico relativamente pequeño (mejora del 8% al 10% en el índice de nacidos vivos) frente a los costes y riesgos del tratamiento (reacciones en el punto de inyección, fie bre, mialgias, aloinmunización por plaquetas y eritrocitos) 302 . SAMPLE