Taylor. Speroff endocrinología ginecológica, 9ed

1186 Sección IV • Esterilidad

una mayor incidencia de abortos 247,248 . También muestran un índice excepcionalmente elevado de abortos en los embarazos siguientes, incluso a pesar del tratamiento 249-252 . Existen otros da- tos procedentes de los modelos animales; la inmunización pasi- va con anticuerpos IgG antifosfolípidos provoca el aborto en los ratones. El síndrome antifosfolipídico se asocia en ocasiones a lupus eritematoso diseminado y también se observa en mujeres sin otros signos de enfermedad autoinmunitaria 253-255 . A diferencia de lo observado en la mayoría de las series de mujeres con aborto recurrente, entre un tercio y tres cuartas partes de los abortos relacionados con el síndrome antifosfo- lipídico son muertes fetales (pasadas las 10 semanas de gesta- ción) 249,256,257 . Con frecuencia, la muerte fetal viene precedida de signos de crecimiento fetal escaso, oligohidramnios, alteracio- nes en la frecuencia cardiaca, y preeclampsia o eclampsia, los cuales podrían ser una manifestación de la hipoxemia secunda- ria a una ins uficien cia placentaria. Se han propuesto varios mecanismos para explicar las mani- festaciones clínicas asociadas con los anticuerpos antifosfolípi- dos. Las pruebas indican que los anticuerpos antifosfolípidos se dirigen contra las plaquetas (causando su adherencia) y contra el endotelio vascular (donde la alteración del metabolismo de las prostaciclinas y el tromboxano produce vasoconstricción) 258,259 ; ambos mecanismos predisponen a la trombosis. Los anticuer- pos antifosfolípidos circulantes también se han relacionado con una disminución de la anexina V, una proteína antitrombótica fi jadora de fosfolípidos, sobre la super ficie de los trofoblastos y de las células endoteliales 260,261 . La acumulación de anexina V en la super ficie de fosfolípidos produce el desplazamiento del factor de coagulación Va, con lo que se crea un escudo anticoagulante. Por tanto, no es sorpren- dente que a veces se ident ifiq ue una vasculopatía de las arterio- las espirales o, en los casos graves, un infarto placentario 262 . La unión de anticuerpos antifosfolípidos a las células del trofoblas- to reduce la proliferación y la invasión, así como la liberación de GCh. En el tejido decidual, los anticuerpos antifosfolípidos re- ducen la producción de factor de crecimiento endotelial vascu- lar (VEGF) y de metaloproteinasas de la matriz, así como la for- mación de nuevos vasos sanguíneos 263 . La trombosis de la circulación placentaria es un mecanismo verosímil de aborto tardío en las mujeres con síndrome anti- fosfolipídico, pero no explica los abortos que se producen antes de las 10 semanas de gestación, cuando se establecen las cone- xiones arteriales maternas con el espacio intervellositario. Re- cientemente, han aparecido indicios de que tanto en los abortos prematuros como en los tardíos podría intervenir otro meca- nismo relacionado con las anomalías de la invasión trofoblás- tica precoz 264 . Al principio del embarazo normal, el trofoblasto extravellositario invade los vasos deciduales, formando tapones que más tarde se disocian a medida que el trofoblasto migra a lo largo de la circulación arterial materna para convertir los vasos uteroplacentarios en un circuito de baja resistencia 265 . Se ha comprobado una asociación entre las complicaciones tardías del embarazo, como la preeclampsia y el retraso del crecimiento fetal, y la invasión trofoblástica defectuosa de las arterias ute- roplacentarias. Los anticuerpos antifosfolípidos de la super ficie del trofoblasto o de las paredes de los vasos maternos inhiben la invasión endovascular por el trofoblasto, lo que impide la for- mación de los tapones que, en condiciones normales, limitan el fl ujo sanguíneo intervellositario y evitan que el trofoblasto sufra

una lesión oxidativa o por presión al principio de la formación de la placenta. Otra posibilidad es que los anticuerpos antifos- folípidos dañen directamente el trofoblasto. En cualquier caso, la invasión trofoblástica anómala podría explicar los abortos espontáneos precoces en las mujeres con síndrome antifosfo- lipídico y, en los casos menos graves, la aparición de compli- caciones por una ins uficien cia vascular uteroplacentaria más adelante en el embarazo 264 . La fi siopatología se caracteriza por infl amación de la super ficie de contacto maternofetal, impidien- do el desarrollo y funcionamiento normales del trofoblasto 266 . La activación de la cascada del complemento ha atraído mucha atención en los últimos años en el contexto de la infl amación y el síndrome obstétrico antifosfolipídico. Ahora se cree que la infl amación está en el centro de la patogenia de este síndrome, y se especula que la lesión tisular se debe a una reacción in- fl amatoria mediada por complemento, además de la trombosis. Los hallazgos de modelos animales de pérdida de embarazo inducida por antifosfolípidos y trombosis inducida por lesión argumentan que los factores del complemento C3 y C5 son me- diadores proximales esenciales de la lesión tisular en la unidad fetoplacentaria en desarrollo 267 . El tratamiento del síndrome antifosfolipídico consiste en an- tiagregantes plaquetarios (ácido acetilsalicílico), anticoagulan- tes (heparina) e inmunodepresores (prednisona, inmunoglobu- linas intravenosas). Aunque en la mayoría de los estudios se ha observado que la heparina resulta más efic az que el ácido acetil- salicílico y que el tratamiento combinado con ácido acetilsalicí- lico más heparina es mejor que el tratamiento con cualquiera de los dos por separado 248,251,268-270 , en dos estudios se apreció que la heparina no mejoraba los resultados logrados con ácido acetil- salicílico 271,272 . Una pauta combinada clásica consiste en admi- nistrar ácido acetilsalicílico (75-85 mg/día) cuando se empieza a intentar la concepción, y heparina no fraccionada (5 000-10 000 UI por vía subcutánea, dos veces al día) al primer indicio de em- barazo. La tasa de nacidos vivos de mujeres con síndrome anti- fosfolipídico que reciben un tratamiento combinado de ácido acetilsalicílico y heparina no fraccionada durante el embarazo (70%-80%) mejora con respecto a la observada en mujeres que solo reciben ácido acetilsalicílico o que no siguen tratamiento (20%-40%) 268,269,273-275 . Sin embargo, el tratamiento no elimina el elevado riesgo de complicaciones obstétricas (parto prema- turo, rotura prematura de membranas, retraso del crecimiento intrauterino ymuerte fetal, preeclampsia y desprendimiento pre- maturo de la placenta) y plantea riesgos adicionales para la ma- dre (hemorragia digestiva, osteopenia) 269,273 . Los estudios clíni- cos aleatorizados han demostrado que, en el caso de mujeres que han sufrido dos o más abortos consecutivos sin indicios de síndrome antifosfolipídico (abortos recurrentes idiopáticos), el tratamiento con ácido acetilsalicílico y heparina no tiene efecto favorable alguno 276,277 .

La heparina de bajo peso molecular ofrece varias ventajas sobre la heparina no fraccionada. Su índice antitrombótico es superior (evita la coagulación anómala con menores efectos ad- versos hemorrágicos) y se asocia a una frecuencia más baja de trombocitopenia y osteopenia; la semivida relativamente más larga de la heparina de bajo peso molecular permite además la administración de dosis menos frecuentes con una vigilancia más espaciada, lo que mejora el cumplimiento terapéutico 278 . Aunque la experiencia con heparina de bajo peso molecular durante el embarazo es relativamente limitada, los estudios de SAMPLE