Taylor. Speroff endocrinología ginecológica, 9ed

1178 Sección IV • Esterilidad

genéticos que son demasiado pequeños para ser detectados por el análisis cromosómico tradicional. Envejecimiento y gametos aneuploides El mecanismo responsable del incremento de la incidencia de abortos espontáneos que se produce con la edad, así como la rea- lización de las pruebas de reserva ovárica para evaluar la edad reproductora y el pronóstico, se describen de forma detallada en el capítulo 25. En este capítulo se resumen brevemente los factores genéticos que contribuyen al aumento de abortos aso- ciado al envejecimiento reproductor, y la utilidad de las pruebas de reserva ovárica en las mujeres que han sufrido abortos re- currentes. Diversos datos de investigación indican que el enve- jecimiento se acompaña de inestabilidad o degradación de los mecanismos celulares que gobiernan la formación y la función de los husos meióticos, lo que aumenta la incidencia de los erro- res en la segregación meiótica y produce una rápida elevación del número de ovocitos aneuploides durante los últimos años fecundos 70-76 . Los estudios de prevalencia indican que la aneu- ploidía en los ovocitos es relativamente baja antes de los 35 años (<10%), pero a partir de esta edad aumenta bruscamente hasta alcanzar el 30% a los 40 años, el 50% a los 43 años y casi el 100% después de los 45 años 70 . Estos datos aportan una explicación lógica para el incremento global que se produce con la edad en la incidencia de los abortos espontáneos y para la elevada pre- valencia de aneuploidía en los abortos de las mujeres de edad avanzada 21-24 . De hecho, la mayoría de las trisomías observadas entre los abortos se pueden atribuir a errores de la meiosis con aneuploidía de los ovocitos 77 . Algunas mujeres que sufren abor- tos recurrentes idiopáticos tienen una reserva ovárica baja, lo que podría explicar su deficien te rendimiento reproductor 78,79 . La prevalencia de anomalías en las pruebas de reserva ovárica es mayor en las mujeres con abortos recurrentes de origen idiopá- tico que en aquellas con otras causas definid as de aborto recu- rrente 78 , y comparable a la observada en la población general de mujeres con esterilidad 79 .

afectadas sin parentesco entre ellas, y el rendimiento reproduc- tor de los portadores está b ien definido 63-65 . Las inversiones cromosómicas son menos frecuentes que las translocaciones y, en función de su tamaño y de su locali- zación, pueden tener o no consecuencias en la reproducción. Las inversiones pericéntricas (aquellas en las que está implica- do el centrómero) a menudo carecen de repercusiones clínicas; una inversión pericéntrica del cromosoma 9, inv(9)(p11q13), es tan frecuente (1%-1.5% de la población general) que algunos la consideran una variante normal sin importancia 66-67 . Sin em- bargo, los entrecruzamientos y recombinaciones genéticas que pueden aparecer con las inversiones paracéntricas (aquellas que no se localizan en el centrómero) dan lugar con frecuencia a un exceso de material genético que desemboca en un aborto o en un feto anómalo 45 . Como sería previsible, los antecedentes obstétricos más fre- cuentes en las parejas portadoras de una translocación, van des- de, haber tenido tanto un niño normal como abortos prematuros (6%-7%); otros presentan solo abortos espontáneos o combina- ciones de niños con malformaciones, mortinatos y abortos son ligeramente menos frecuentes (4%-5%) 54 . La probabilidad de ident ific ar una translocación cromosómica equilibrada en una pareja que ha sufrido tres o más abortos no es sig nific ativamente mayor que en las que solo han tenido dos. En algunas parejas, los antecedentes familiares (aborto recurrente, mortinatos o anomalías congénitas) indican la posibilidad de una anomalía cromosómica oculta después de solo un aborto espontáneo. Las parejas que sufren abortos intercalados con embarazos nor- males con una buena evolución clínica deben ser evaluadas de la misma manera que las parejas con abortos consecutivos 68 . Las translocaciones cromosómicas equilibradas se pueden observar en cualquiera de los miembros de la pareja, de forma que para descartar esta posibilidad habrá que analizar el carioti- po de ambos 54 . Cualquier translocación equilibrada que se iden- t ifiq ue pudo haber surgido o bien haberse heredado de uno de los progenitores del portador. Si la translocación es heredada, es posible que también aparezca en alguno de los hermanos del portador, así como en su descendencia 69 . En una pareja afecta- da, todo embarazo se convierte en candidato a la realización de pruebas de diagnóstico prenatal independientemente de la edad de la madre o de los antecedentes obstétricos 68 . Por consiguien- te, el consejo genético a las parejas portadoras de translocacio- nes con abortos recurrentes debe incluir el estudio del cariotipo de los progenitores del portador y, cuando fuese conveniente, de otros familiares que pudieran estar afectados. En el caso de los niños que pudieran ser portadores, lo mejor es posponer el es- tudio del cariotipo hasta que alcancen la mayoría de edad para que pueda n fir mar el consentimiento informado. Es probable que algunas parejas con abortos recurrentes al- berguen una anomalía genética que aumente el riesgo de aborto espontáneo, pero que no pueda detectarse mediante las técnicas citogenéticas habituales. Entre estas posibilidades, se encuentran el mosaicismo gonadal o de la estirpe germinal aislado (como la trisomía de una estirpe celular) y los defectos de genes úni- cos 45 . El reciente advenimiento de las tecnologías de alta reso- lución del genoma completo, como el análisis de microchips de ADN cromosómicos y la secuenciación de próxima generación (NGS, next-generation sequencing ), incluida la secuencia- ción del exoma completo (WES, whole exome sequencing ), ha abierto nuevas posibilidades para el descubrimiento de cambios

Además, hay evidencia de que las mujeres estériles y las pa- cientes con aborto recurrente inexplicado con disminución de la reserva ovárica tienen un mayor porcentaje de blastocistos aneuploides en comparación con las mujeres estériles y las pa- cientes con aborto recurrente inexplicado con reserva ovárica normal, respectivamente, aunque la reserva ovárica no suele considerarse un marcador de la calidad de ovocitos 80-82 . Estos datos indican que las mujeres con un agotamiento avanzado de los folículos ováricos tienen mayor riesgo de sufrir un aborto es- pontáneo. Si bien aún es controvertido si esta asociación entre la disminución de la reserva ovárica y el aborto espontáneo es ver- dadera independientemente de la edad 82 , parece ser más fuerte en pacientes de 35 años de edad o más, y aumentar con la edad materna 83 . Algunas mujeres, nacidas con una reserva de folícu- los ováricos inferior a la normal, sufrirán un agotamiento fo- licular prematuro y están predestinadas genéticamente a for- mar parte del 10% de mujeres que presentan una menopausia prematura 84-88 . Las mujeres que han sufrido un aborto trisómi- co alcanzan la menopausia a una edad promedio más baja 89 . Otras ven agotada su reserva folicular a causa de una enfer- medad que destruye el tejido ovárico o que obliga a su extirpa- ción. El resultado fin al en cualquiera de los casos es el mismo, es decir, un desgaste acelerado de los folículos, un descenso de SAMPLE