Taylor. Speroff endocrinología ginecológica, 9ed

Capítulo 30 • Aborto recurrente en los primeros meses del embarazo 1179

la fecundidad y un mayor riesgo de aborto espontáneo a una edad inferior a la normal. Además de aportar una informa- ción útil para just ific ar los abortos recurrentes, las pruebas de la reserva ovárica permiten ident ific ar a las mujeres jóvenes con un riesgo elevado de aneuploidía fetal en embarazos fu- turos que, en caso de pasar desapercibidas, no se considera- rían candidatas para las pruebas de diagnóstico prenatal 90-94 . La incidencia del síndrome de Down es mayor en las mujeres con una concentración sérica alta de folitropina (FSH), inde- pendientemente de la edad y de si la reserva ovárica baja que pone de ma nifies to la FSH alta se debe a causas naturales o es secundaria a cirugía ovárica 90,92-94 . La prevalencia de inactivación extrema del cromosoma X, definid a como inactivación preferente (>90%) de uno de los dos cromosomas X en las células femeninas, aumenta en las muje- res con abortos recurrentes 95-99 , aunque en dos estudios no pudo co nfir marse tal observación 100,101 . Este hecho ha llevado a formu- lar la hipótesis de que las mutaciones ligadas al cromosoma X que son mortales para el hombre provocan una inactivación sesgada del cromosoma X en las mujeres portadoras, y predis- ponen al aborto de los embriones masculinos y a un aumento de la prevalencia de niñas nacidas vivas 97,102 . Sin embargo, la inves- tigación de este hecho no ha co nfir mado el exceso previsto de abortos masculinos cromosómicamente normales 98 . La mayor prevalencia de abortos trisómicos en las mujeres con abortos recurrentes e inactivación sesgada del cromosoma X ha lleva- do a plantear la hipótesis alternativa de que las mutaciones del cromosoma X o las translocaciones entre un autosoma y el cro- mosoma X causan una inactivación sesgada del cromosoma X y una reserva folicular menor de la normal o un agotamiento más rápido de la misma, lo que predispone a la aneuploidía de los ovocitos y al aborto recurrente 98,103 . Los embriones cromosómicamente anómalos destinados al fracaso también pueden tener su origen en la fecundación de un ovocito euploide normal por un espermatozoide aneuploide. En los espermatozoides de los hombres cuyas parejas tienen antecedentes de abortos recurrentes se observa un mayor pre- dominio de anomalías morfológicas, aneuploidía cromosómica, fragmentación del ADN y alteración de pruebas de viabilidad de los espermatozoides como infl amación hipoosmótica 104-111 . La incidencia de aneuploidía de los espermatozoides aumenta con la edad del padre, aunque de una forma leve 60,112 , y el aborto espontáneo en las mujeres jóvenes con parejas de edad avanzada es más frecuente que en aquellas cuya pareja es joven 113 . Ana- lizadas en conjunto, estas observaciones indican que, al igual que una reserva ovárica baja en las mujeres, la mala calidad del semen en los hombres predispone tanto a la esterilidad como al aborto prematuro, dos puntos diferentes del espectro del fracaso de la reproducción que comparten algunas causas. Sin embargo, la aneuploidía de los espermatozoides rara vez supera el 1%-2%. Comparada con la infl uencia de la aneuploidía en el ovocito so- bre el riesgo de aborto espontáneo, las anomalías cromosómicas de los espermatozoides tienen una importancia relativamente escasa como factor predisponente en el aborto recurrente. Estudio del cariotipo del aborto Muchos especialistas creen que el estudio del cariotipo de los productos de la concepción después de un aborto es un lujo innecesario y caro. Otros lo consideran fundamental para di-

ferenciar entre las parejas que son candidatas a una evaluación exhaustiva y las que no lo son. Sin el cariotipo, se supone en general que el producto de la concepción en las mujeres que su- fren abortos repetidos es normal, cuando realmente no es así en la mayoría de los casos. Algunos incluso aconsejan realizar el cariotipo del primer aborto o del segundo, argumentando para ello que en las mujeres que abortan embriones sin anomalías cromosómicas se debe descartar antes o después las causas tra- tables de aborto. Por el contrario, las mujeres que abortan un embrión cromosómicamente anómalo se evitarían la evaluación y los tratamientos empíricos innecesarios y costosos 11 . Por desgracia, el cariotipo de un aborto no puede aportar una información tan defini tiva; este estudio es útil, pero presen- ta unas limitaciones y peligros que hay que valorar cuidadosa- mente. La mayoría de los embarazos que se malogran prematu- ramente dejan de ser viables tiempo antes de que aparezcan los síntomas clínicos del aborto espontáneo u otros signos de que la pérdida es inevitable; es posible que el cultivo de los produc- tos de dichas concepciones no prospere. El cultivo de los tejidos que se eliminan espontáneamente es menos factible que el de las muestras obtenidas mediante un legrado 47 . La evaluación más reciente basada en microchips de ADN o NGS puede proporcio- nar información más completa, ya que estas técnicas se aplican directamente sin la necesidad de tejidos viables y cultivo celular. Un cariotipo normal del producto de la concepción se podría interpretar como si la causa del aborto no fuera genética, lo cual dirigiría la atención hacia el estudio de otras posibles causas del aborto recurrente 11 . Por desgracia, un cariotipo 46,XX normal también puede deberse a una contaminación de la muestra tisu- lar con células maternas y un crecimiento preferente de la estirpe de células maternas normales en el cultivo, sobre todo cuando no se ha tenido el cuidado de diseccionar, aislar y utilizar única- mente las vellosidades coriónicas para el cultivo celular 38-40 . Los resultados de un estudio embrioscópico y citogenético de abor- tos prematuros ponen en duda directamente el concepto de que un cariotipo normal descarta de manera efic az la existencia de una causa genética para un embarazo malogrado. Aunque el 75% de los abortos eran cromosómicamente anómalos, dos tercios del 25% que tenía un cariotipo normal (el 17% del total) mostraban anomalías macroscópicas tan graves como las ob- servadas en los abortos aneuploides 44 . Estos datos indican con claridad que más del 90% de los abortos prematuros con un embrión reconocible se deben a anomalías congénitas y que una proporción considerable de los fracasos prematuros del embara- zo son producidos por grandes defectos genéticos que afectan a los procesos organizativos y morfogénicos que no se pueden de- tectar con las técnicas citogenéticas clásicas, ni incluso con métodos más contemporáneos (FISH, hibridación genómica comparativa). Es casi indiscutible que los embarazos que se malogran antes de que la embriogénesis sea ident ific able (sacos embrionarios vacíos u «óvulos arruinados») tienen una proba- bilidad todavía mayor de obedecer a una anomalía cromosómi- ca, de lo que se deduce que más del 90% de todos los abortos prematuros tienen una causa genética.

Las tecnologías de alta resolución de todo el genoma, como el análisis de microchips de ADN cromosómicos y NGS, inclui- do el WES, se están utilizando cada vez más y están destinadas a descubrir cambios más sutiles relacionados con algunas de las pérdidas que actualmente se consideran inexplicables. La relevancia clínica de dicha plataforma de mayor resolución se SAMPLE

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