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SECCIÓN I: mEcanISmOS DE la EnfERmEDaD

gar el ambiente inamatorio. En este caso, no se produce la etapa de silenciamiento génico, el ataque de las citocinas persiste y se desarrolla la inamación patológica. ■ Traumatismos : el daño hístico extenso libera mediadores capa ces de prolongar el ambiente inamatorio. ■ Cáncer: los tumores pueden reclutar células inamatorias crónicas, especialmente macrófagos y linfocitos T, para estimular su crecimiento ( v. cap. 5) . ■ Factores inmunitarios : muchas enfermedades autoinmunitarias, como la artritis reumatoide, la tiroiditis crónica y la cirrosis biliar primaria, se caracterizan por respuestas inamatorias crónicas de los tejidos afectados ( v. cap. 4 ). Las lesiones permanentes en los órganos afectados pueden ser el reejo de una inamación continua mediada por el sistema inmunitario. Las células inflamatorias crónicas proceden de la circulación y de los tejidos afectados La sangre aporta macrófagos, linfocitos, células plasmáticas, células dendríticas y eosinólos, mientras que los tejidos afectados aportan broblastos y células endoteliales. Las células mononucleares son las participantes principales en la inamación crónica, en particular los monocitos/macrófagos y los linfocitos. Monocitos/Macrófagos Los macrófagos activados y sus citocinas son fundamentales en la inamación crónica y la prolongación de las respuestas que con ducen a esta. Los macrófagos hísticos son estimulados y proliferan como monocitos circulantes, son reclutados y diferenciados en ma crófagos hísticos (g. 2-34). Bajo la inuencia del microambiente, los macrófagos residentes de tejidos se vuelven fenotípicamente pola rizados en macrófagos M1 activados de forma clásica y macrófagos M2 activados de forma alternativa (gs. 2-6 y 2-7). Los macrófa gos producen mediadores inamatorios e inmunitarios y regulan las reacciones que conducen a la inamación crónica. También re gulan las respuestas de los linfocitos a los antígenos y secretan otros mediadores que modulan la proliferación y las actividades de bro blastos y células endoteliales. En los diferentes tejidos, los macrófagos residentes dieren en su arsenal de enzimas y respuestas a señales inamatorias locales. Los gránulos de los monocitos circulantes contienen proteinasas de serina, como las de los PMN. Los monocitos sanguíneos sintetizan enzimas adicionales, especialmente las MPM. Cuando los monoci tos entran en el tejido y se diferencian en macrófagos, adquieren la capacidad de producir MPM adicionales y proteinasas de cisteína, pero ya no producen proteinasas de serina. La actividad de estas enzimas degradativas es fundamental en la destrucción del tejido que puede suscitarse durante la inamación crónica. Por ejemplo, en el ensema, los macrófagos residentes generan proteinasas, es pecialmente MPM con actividad elastolítica, las cuales destruyen las paredes alveolares y reclutan monocitos sanguíneos hacia el pul món. Otros productos de los macrófagos incluyen metabolitos del oxígeno, factores quimiotácticos, citocinas y factores de crecimiento Los linfocitos de células indiferenciadas provienen de los nódulos secundarios, donde encuentran CPA y se convierten en linfocitos especícos de antígeno. Las células plasmáticas y los linfocitos T abandonan los linfáticos secundarios para circular por la sangre, desde donde son reclutados a los tejidos periféricos. Los linfocitos T regulan la activación y el reclutamiento de macrófagos mediante la secreción de mediadores especícos (linfocinas), modulan la pro ducción de anticuerpos y la citotoxicidad mediada por células y mantienen la memoria inmunitaria (g. 2-35A). Los linfocitos NK y otros subtipos de linfocitos ayudan a destruir virus y bacterias. Células plasmáticas Las células plasmáticas derivan de los linfocitos B que han encon trado el antígeno y se han diferenciado en células secretoras de an

LESIÓN CRÓNICA/INFECCIÓN

Linfocitos T activados

Factores quimiotácticos de los monocitos derivados de bacterias y tejidos

Mitógeno derivado de los tejidos

Factores quimiotácticos

Factores de crecimiento

Reclutamiento de monocitos circulantes

Proliferación de macrófagos hísticos

MACROFÁGOS AUMENTADOS

Macrófagos hísticos de larga duración

Células epitelioides

Células gigantes multinucleadas

INFLAMACIÓN CRÓNICA

FIGURA 2-34. L a acumulación de macrófagos es clave en el desarrollo de la inflamación crónica.

de las cascadas de coagulación y el complemento origina peque ños péptidos que prolongan las respuestas inamatorias. Las ci tocinas, en concreto la IL-6 y RANTES, regulan un cambio en las quimiocinas, por lo que las células mononucleares se dirigen al lugar. Otras citocinas (p. ej., IFN- γ ) promueven entonces la proli feración y activación de los macrófagos. ■ Las células in amatorias migran desde la sangre . Las interac ciones entre los linfocitos, los macrófagos, las células dendríticas y los broblastos generan respuestas especícas frente a los antí genos. Los macrófagos tienen un papel central y de control. Pro ducen mediadores inamatorios que activan otros macrófagos, linfocitos y broblastos hísticos (g. 2-34), ya sea para favorecer la resolución de la lesión o mantenerla. ■ Los DAMP y los PAMP impulsan respuestas in amatorias multifacéticas . La interacción de PAMP, DAMP y RRP aumen ta la activación de mediadores inamatorios. Esto puede causar más daño y, por tanto, más DAMP, y perpetuar la inamación, incluso después de que la incitación inicial haya pasado (g. 2-32). ■ La activación de las células del estroma y la remodelación de la MEC afectan las respuestas inmunitarias celulares. Puede pro ducirse grados variables de brosis, en función de la extensión de la lesión hística y de la persistencia de la lesión y la inama ción. Inamación crónica no es sinónimo de infección crónica. Ni si quiera requiere por fuerza una infección, sino que puede seguir a una respuesta inamatoria o inmunitaria aguda a un antígeno ex traño. Las señales que provocan a respuestas prolongadas incluyen: ■ Bacterias, virus y parásitos : pueden proporcionar señales que apoyan la persistencia de las respuestas inamatorias, las cuales se pueden dirigir al aislamiento del invasor del huésped. ■ Apoptosis : dado que los PMN apoptóticos inducen una res puesta antiinamatoria, los defectos en el reconocimiento o en la respuesta a estas células remanentes puede conducir a una inamación crónica. ■ Silenciamiento génico defectuoso : la expresión retardada o per sistente de genes proinamatorios tardíos contribuye a prolon

(g. 2-4C). Linfocitos SAMPLE