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CAPÍTULO 2: InflamacIón

del complemento. Esto, a su vez, retroalimenta positivamente la producción de mediadores inamatorios (es decir, citocinas, quimiocinas, DAMP) (g. 2-32). Activación génica La función principal de los RRP es activar tres vías principales de señalización: (1) vía del NF κ B ; (2) vía de la proteína cinasa activada por mitógenos/proteína activadora 1 (MAPK/AP-1) ; y (3) vía del factor regulador del interferón . La activación de NF κ B y MAPK/ AP-1 conduce a la inducción de citocinas proinamatorias, mientras el factor regulador del interferón activa IFN de tipo 1 y mediadores proinamatorios. A través de estas vías, el reconocimiento micro biano activa la transcripción de mediadores de la inamación agu da, especialmente citocinas inamatorias. Reguladores negativos de la inflamación aguda La resolución natural de la inamación aguda implica la elimi nación del estímulo inicial y la apoptosis posterior de las células inamatorias. La producción de mediadores proinamatorios dis minuye y los mediadores antiinamatorios frenan el proceso. La eliminación del tejido dañado y de los restos celulares permite que se produzca la cicatrización adecuada. Sin embargo, la respuesta a la lesión es variable, y la genética, el sexo y la edad del paciente determinan la respuesta a la lesión, la extensión de la cicatrización y, en particular, la progresión a una enfermedad inamatoria crónica. Entre los reguladores negativos de la inamación se incluyen: ■ Reprogramación y silenciamiento génicos : estos procesos (1) si lencian los genes proinamatorios agudos (p. ej., TNF- α , IL-1 β ); (2) aumentan la expresión de genes antiinamatorios; y (3) per miten el inicio de la resolución del proceso. A la vez, aumenta la expresión de factores antiinamatorios, como el antagonista del receptor de la IL-1, los receptores del TNF- α , la IL-6 y la IL-10. ■ Citocinas : varias interleucinas (IL-6, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13) limitan la inamación al reducir la producción de TNF- α , posi blemente al preservar el I κ B, lo que bloquea la activación celular y la liberación de mediadores inamatorios. ■ Inhibidores de la proteasa : el inhibidor de la proteinasa leucoci taria secretora y el TIMP-2 reducen las respuestas de varios tipos de células, incluidos los macrófagos y las células endoteliales, y limitan el daño del tejido conjuntivo. ■ Lipoxinas : las lipoxinas y las lipoxinas que se originan bajo el estímulo del ácido acetilsalicílico son mediadores lipídicos anti inamatorios que inhiben la biosíntesis de leucotrienos. ■ Glucocorticoesteroides : la estimulación del eje hipotálamo-hi póso-suprarrenal conduce a la liberación de glucocorticoides inmunodepresores. Ejercen efectos depresores transcripcionales y postranscripcionales sobre los genes. ■ Cininasas : las cininasas en plasma y en sangre degradan el po tente mediador proinamatorio bradicinina. ■ Fosfatasas: así como las cinasas activan la señalización inama toria por medio de la fosforilación de proteínas, sus opuestas, las

fosfatasas, disminuyen la señalización inamatoria por desfos forilación de proteínas. ■ TGF- β : las células apoptóticas, en particular los PMN, regulan al alza el TGF- β , que inhibe las citocinas y quimiocinas proina matorias, induce un cambio en los mediadores derivados del AA para favorecer la producción de lipoxina y resolvina (productos de interacción de la fase de resolución; ácido graso insaturado ω -3), provoca el reconocimiento y la depuración de las células apoptóticas y los residuos por parte de los macrófagos, y estimu la las citocinas antiinamatorias y la brosis. El resultado de la inflamación aguda depende del equilibrio entre reclutamiento, división, migración o muerte celular En condiciones óptimas, cuando la inamación se resuelve, se res tablecen la arquitectura del tejido y la función siológica norma les. Para que un tejido vuelva a la normalidad, la inamación debe invertirse: eliminar el estímulo de la lesión, desactivar las señales proinamatorias, poner n a la auencia celular, restablecer el equi librio del líquido intersticial, eliminar los desechos, restaurar la fun ción vascular, reparar las barreras epiteliales y regenerar la MEC. Cuando las señales de inamación aguda disminuyen, la apoptosis de los PMN limita la respuesta inmunitaria y comienza la resolu ción. Sin embargo, las respuestas inamatorias pueden conducir a otros resultados (g. 2-33): ■ Cicatriz : aunque el organismo puede eliminar el agente agresor, si un tejido padece un daño irreversible, la arquitectura normal suele ser reemplazada por una cicatriz ( v. cap. 3 ). ■ Absceso : si las células inamatorias bloquean una zona de ina mación aguda con brosis, los productos de los PMN destruyen el tejido y forman un absceso. ■ Linfangitis/linfadenitis : la inamación aguda y crónica locali zada puede causar la inamación secundaria de los conductos linfáticos (linfangitis) y de los nódulos linfáticos (linfadenitis). Los conductos linfáticos inamados de la piel se ven como rayas enrojecidas, mientras los nódulos linfáticos están agrandados y son dolorosos. Los nódulos linfáticos afectados muestran hiper plasia de los folículos linfáticos y proliferación de los fagocitos mononucleares en los senos (histiocitosis sinusal). ■ In amación persistente : la inamación puede alargarse en el tiempo si el agente agresor persiste o la resolución es incomple ta. Esto puede evidenciarse como una respuesta aguda prolon gada, con llegada continua de neutrólos y destrucción hística o, como sucede de manera más frecuente, bajo la forma de una inamación crónica. Inflamación crónica Si la inamación aguda no resuelve una infección u otra lesión, sobreviene una in amación crónica . En estos casos, las células in- amatorias persisten, el estroma se vuelve hiperplásico y la des trucción del tejido y la cicatrización pueden causar una disfunción orgánica. Ambos tipos de inamación constituyen los extremos de un continuo dinámico con morfologías superpuestas: (1) inama ción con reclutamiento continuo de células inamatorias crónicas seguida de; (2) lesión hística debida a la inamación prolongada; y (3) un intento, a menudo desordenado, de restaurar la integridad del tejido. Los macrófagos son determinantes del resultado (g. 2-34). La inamación crónica no resuelta puede causar una discapa cidad continua, como en la enfermedad pulmonar crónica, la artritis reumatoide, la colitis ulcerosa, enfermedades granulomatosas, en fermedades autoinmunitarias y la dermatitis crónica. SUCESOS EN LA INFLAMACIÓN CRÓNICA Los desencadenantes de la inamación crónica son similares a los de la inamación aguda: ■ Desencadenantes especí cos , como productos microbianos o una lesión, inician la respuesta. ■ Los mediadores químicos dirigen el reclutamiento, la activa ción y la interacción de las células in amatorias . La activación

InflamacIón

Resultados de la inflamación aguda SAMPLE Resultado habitual Resolución

Exudado excesivo

Supuración

Absceso

Necrosis excesiva

Inflamación aguda

Reparación y organización

Cicatriz

Fibrosis

Persistencia

Inflamación crónica

FIGURA 2-33. Resultados de la inflamación aguda.