Strayer.Patología_8ed
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CAPÍTULO 2: InflamacIón
nas (p. ej., interferones o interleucinas) a través de los receptores de la célula hacia los promotores génicos del núcleo. Las interacciones ligando-receptor originan complejos de transcripción compuestos por JAK-STAT. Las proteínas STAT se translocan al núcleo, donde interactúan con los promotores génicos (g. 2-30). Regulación de la expresión génica en la inflamación aguda La regulación correcta de la expresión génica es esencial para el control de la inamación aguda. Se produce en múltiples fases, in cluyendo el comienzo de la inamación ( inicio , a menudo desen cadenado por productos microbianos); cuando se activan los genes mediadores proin amatorios ; la reprogramación para silenciar los ge nes proinamatorios agudos y activar los mediadores antiinama torios; y el silenciamiento de genes para poner n a la inamación y permitir que el tejido recupere su integridad. Inicio de la inflamación Como se ha señalado anteriormente, los RRP celulares reconocen los PAMP y los DAMP liberados por las células dañadas (los RRP intracelulares, como los endosómicos, también se unen a estos). En conjunto, activan cascadas intracelulares para impulsar una res puesta inmunitaria coordinada (gs. 2-31 y 2-32). Además de su papel en la inamación aguda, la expresión génica impulsada por PAMP y DAMP, que se unen a los RRP, prepara a las células presen tadoras de antígenos (CPA) para activar los linfocitos T de células indiferenciadas, de modo que se produce una vinculación funcional entre la inmunidad innata y la adaptativa (g. 2-32). Existen cuatro familias de RRP en las células inamatorias e inmunitarias: (1) re ceptores de tipo Toll (RTT); (2) receptores para dominios de oligo merización para la unión a nucleótidos (receptores tipo NOD (de nucleotide oligomerization domain [RTN]); (3) helicasas con dominio de reclutamiento; y (4) receptores de lectina de tipo C. ■ Los RTT son una clase importante de RRP presentes en las célu las inmunitarias, inamatorias y de los tejidos, como los macró fagos, células endoteliales y epiteliales (tabla 2-6). Los RTT de la supercie celular reconocen los componentes de la pared celular bacteriana y los virus. Los polimorsmos genéticos de los RTT se relacionan con respuestas celulares especícas. Así, RTT espe cícos reconocen lípidos y carbohidratos en bacterias gramposi tivas, hongos, LPS de bacterias gramnegativas y ARN vírico. El engranaje de los RTT permite la activación de las defensas intra celulares frente a los organismos microbianos y también puede activar las cascadas de citocinas.
Vías de los receptores acoplados a la proteína G Muchas quimiocinas, hormonas, neurotransmisores y otros media dores señalizan mediante GPCR (g. 2-28). Los GPCR activan di versas vías de señalización intracelular (tratadas con más detalle en el cap. 1), pero entre las actividades comunes se incluyen: ■ Unión de ligando-receptor: la unión de un factor estimulante a un receptor especíco de la membrana celular origina un complejo ligando-receptor, el cual desencadena el intercambio de difosfa to de guanosina (GDP) por trifosfato de guanosina (GTP). Esto activa la proteína G, que a su vez activa la PLC y la fosfatidilino sitol-3-cinasa (PI3K). ■ Metabolismo de los fosfolípidos de la membrana celular: la PLC hidro liza el bisfosfato de fosfatidilinositol (PIP 2 ) de la membrana plas mática y genera diacilglicerol (DAG) y trisfosfato de inositol (IP 3 ). ■ Aumento del calcio libre citosólico : el IP3 induce la liberación de calcio intracelular almacenado. Junto con la entrada de iones de calcio desde el ambiente extracelular, el IP3 aumenta el calcio libre citosólico, un acontecimiento clave de la activación de la célula inamatoria. ■ Fosforilación y desfosforilación de proteínas: tirosina cinasas especí- cas se unen al complejo ligando-receptor e inician una serie de fosforilaciones proteínicas. ■ Activación de la proteína cinasa C : la proteína cinasa C y otras pro teínas cinasas activan diversas vías de señalización intracelular, que con frecuencia conducen a la activación de la transcripción génica. Vías del receptor del factor de necrosis tumoral El TNF- α es fundamental en el desarrollo de la inamación y sus síntomas. Induce la apoptosis de la célula tumoral y regula las fun ciones inmunitarias (g. 2-29). El TNF- α y las proteínas relaciona das se unen a los receptores para formar un complejo de señaliza ción con múltiples proteínas en la membrana celular. Este complejo puede activar a: (1) las caspasas para desencadenar la apoptosis ( v. cap. 1); (2) los inhibidores de la apoptosis; o (3) el factor de trans cripción NF κ B, lo que provoca la disociación con su inhibidor, I κ B, y luego su traslocación al núcleo, donde NF κ B puede activar la trans cripción. Esta vía es crítica para controlar los fenómenos regulados por el TNF durante la inamación. Vía JAK-STAT Esta vía suministra una ruta de señalización directa para los poli péptidos extracelulares (p. ej., factores de crecimiento) o las citoci
InflamacIón
TNF- α a r SAMPLE I- κ B Complejo del receptor del TNF NF κ B A c t i v a d o r t r a n s Me mb ra n a ce lu l a r IFN- γ -IL-6 Receptor A c t i v a d o r t r a n JAK STAT Me mb ra n a cel ul
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Vías apópticas
Expresión génica
Vías de supervivencia
Núcleo
Núcleo
FIGURA 2-29. Vía intracelular de transducción de señales mediada por el receptor del factor de necrosis tumoral (TNF).
FIGURA 2-30. Vía de transducción intracelular mediada por JAK-STAT. IFN , interferón; IL , interleucina.
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