Strayer.Patología_8ed

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SECCIÓN I: mEcanISmOS DE la EnfERmEDaD

en los basólos y plaquetas circulantes. La histamina preformada se almacena en los gránulos de los mastocitos, y se libera en respuesta a (1) lesiones físicas como los traumatismos o el calor; (2) reacciones inmunitarias en las que interviene la IgE unida a los mastocitos; (3) analotoxinas (C3a, C5a); (4) proteínas liberadoras de histamina derivadas de los leucocitos; (5) neuropéptidos (p. ej., la sustancia P); y (6) ciertas citocinas (p. ej., IL-1, IL-8). En los seres humanos, la histamina provoca dilatación arteriolar y dirige la fase inmediata de aumento de la permeabilidad vascular, lo que induce la contracción endotelial venular y la producción de brechas interendoteliales. Poco después de su liberación, la histami na es inactivada por la histaminasa . La serotonina es también un mediador vasoactivo preformado, con efectos similares a los de la histamina. Se libera durante la agregación plaquetaria. Óxido nítrico El NO es un gas radical libre, soluble y de corta duración, sinteti zado a partir de L-arginina, oxígeno molecular y dinucleótido de nicotinamida y adenina reducido (NADPH) por la sintasa de óxido nítrico ( NOS ). Las tres isoformas de NOS varían en cuanto a su distribución en los tejidos, su dependencia del calcio y sus formas de expresión (constitutiva o inducible). En el contexto de la inama ción, la sintasa de óxido nítrico inducible (iNOS) es la más impor tante. Está presente en el endotelio, las células musculares lisas, los macrófagos, los hepatocitos, los cardiomiocitos, el epitelio respira torio y otras células. Es activada por varias citocinas y mediadores inamatorios, sobre todo IL-1, TNF- α , IFN- γ y LPS bacteriano. Los otros isotipos de NOS son la NOS neuronal (nNOS), que se expresa de forma constitutiva (su actividad está regulada por Ca ++ intrace lular), y la NOS endotelial (eNOS), que se sintetiza de forma cons titutiva, pero que se encuentra principalmente (aunque no exclusi vamente) en el endotelio. El NO desempeña múltiples funciones en la inamación: ■ El NO generado por el endotelio (en general, a través de eNOS), activa la guanilato ciclasa en el músculo liso vascular, lo que aumenta el monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) y, en

última instancia, relaja el músculo liso (vasodilatación). Este es el fundamento que explica el uso de los nitratos cardíacos (p. ej., nitroglicerina) para tratar la isquemia miocárdica aguda. Aumentan la generación de NO y el retorno venoso al corazón. ■ Antagonismo en todas las etapas de activación plaquetaria (adhesión, agregación y desgranulación) ■ Reducción del reclutamiento de leucocitos en focos inamato rios. ■ Es un fármaco microbicida en los macrófagos activados; el NO puede convertirse en una de las especies más reactivas y citotó xicas, el peroxinitrito (ONOO − , v. cap. 1 ), especialmente en pre sencia de superoxidasa. Constituyentes lisosómicos Los gránulos lisosómicos de los neutrólos y los monocitos trans portan múltiples mediadores de la inamación aguda. Estos pue den ser liberados tras la muerte celular, por extravasación durante la formación de vacuolas fagocíticas o por «fagocitosis frustrada», es decir, por un intento de fagocitosis de grandes áreas no digeri bles. Mientras que las proteasas ácidas tienen un pH óptimo ácido y suelen estar activadas solo en los fagolisosomas, las proteasas neu tras como la elastasa, la colagenasa y la catepsina son activas en la matriz extracelular y pueden dañar el tejido al degradar la elastina, el colágeno y otras proteínas de la matriz. Las proteasas neutras también pueden escindir C3 y C5 y generar así analotoxinas C3a y C5a, y pueden catalizar la generación de cininas activas (p. ej., bradicinina) a partir de sus precursores cininógenos. La inflamación aguda no controlada puede causar lesión y muerte hísticas La regulación genética y bioquímica mitiga los efectos «secunda rios» de la inamación aguda y permite su resolución y reparación. Muchos factores regulan y modulan las respuestas inamatorias agudas, entre los que se encuentran mediadores solubles pro o an tiinamatorios, vías de señalización intracelular por circuitos de retroalimentación positivos y negativos, y expresión génica regu lada. El proceso mediante el cual diversos estímulos conducen a respuestas inamatorias funcionales se conoce como acoplamiento estímulo-respuesta . Los estímulos incluyen productos microbianos y muchos de los mediadores inamatorios plasmáticos o celulares que se describen en este capítulo. Aunque las vías de señalización intracelular son complejas y varían según el tipo de célula y el es tímulo, los mediadores solubles comparten vías intracelulares co munes que activan las células inamatorias: GPCR, receptor del TNF y vías JAK-STAT (transductor de la señal de Janus cinasa y activador de la transcripción) (gs. 2-28 a 2-30 , respectivamente) . Mediadores solubles Los mediadores proinamatorios plasmáticos y celulares pueden amplicar las respuestas hísticas en un circuito de retroalimentación positiva. Los factores del complemento, las citocinas proinamato rias y, en algunos casos, los complejos inmunitarios activan vías de transducción de señales que controlan la expresión de mediadores los proinamatorios, como el TNF- α , la IL-1, las quimiocinas y las moléculas de adhesión. Luego, las citocinas secretadas propagan la respuesta mediante la activación otros tipos de células por medio de estas vías o de otras similares. La respuesta inamatoria está también regulada de manera que contenga la cascada descrita arriba y para limitar el daño hístico (re troalimentación negativa). Las citocinas inducibles, como IL-4, IL-10 e IL-12, bloquean la activación de NF κ B mediante la estabilización de su inhibidor, I κ b, y reducen así su respuesta (g. 2-29). Los inhi bidores de la proteasa, como el inhibidor de la proteasa leucocitaria secretora; los inhibidores de metaloproteasas de la matriz (MPM) (p. ej., inhibidor tisular (o hístico) de MPM [TIMP, tissue inhibitor of MMP ]); las enzimas antioxidantes (p. ej., superóxido dismutasa [SOD]); las lipoxinas; los glucocorticoesteroides y las fosfatasas; y los factores de regulación transcripcional, como los inhibidores de señales de citocinas, inhiben la activación de los factores proina matorios, oxidantes y vías de señalización.

Estímulo inflamatorio

Me m

b r a na ce l u

la r

Receptor

Proteína cinasa C Ácido araquidónico SAMPLE Fosforilación de proteínas Diacilglicerol Fosfolipasa C Proteínas G Proteínas G

1,4,5-trifosfato de inositol Calcio intracelular

Ensamblaje del citoesqueleto

Expresión de moléculas de adhesión

Liberación de citocinas

Desgranulación Estallido oxidativo

FIGURA 2-28. Vía intracelular de transducción de señales mediada por la proteína G, común a muchos estímulos inflamatorios.