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CAPÍTULO 2: InflamacIón

leucocitos durante las respuestas inamatorias del huésped. Las quimiocinas recirculantes expresan de forma constitutiva, pero aumentan en las enfermedades. Dirigen el viaje y la llegada de lin focitos y células dendríticas a los tejidos linfáticos durante la res puesta inmunitaria ( v. cap. 4 ). Estructura y nomenclatura de las quimiocinas Las quimiocinas son proteínas secretoras de entre 70 y 130 ami noácidos, con cuatro cisteínas conservadas ligadas por enlaces di sulfuro. Las dos principales subpoblaciones, las quimiocinas CXC y CC, se diferencian por la posición de las dos primeras cisteínas: adyacentes las unas a las otras (CC) o separadas por un aminoáci do (CXC). En general, las quimiocinas CXC actúan principalmente sobre los neutrólos, mientras que las quimiocinas CC lo hacen so bre los macrófagos y los linfocitos. Por supuesto, hay excepciones a ambas reglas. Las quimiocinas se denominan según su estructura, seguida de una «L» y el número de su gen (p. ej., CCL1, CXCL1, etc.). Los receptores de quimiocinas se denominan por el número y la estructura de su ligando, más la letra «R» (de receptor) (p. ej., CCR1, CXCR1, etc.). Para aumentar, o quizá disipar, la confusión, muchas quimiocinas y sus receptores tienen nombres comunes aún en uso (p. ej., IL-8). La mayoría de los receptores de quimiocinas re conocen más de un ligando, y la mayoría de las quimiocinas se unen a más de un receptor. La unión al receptor puede desencadenar una actividad agonista o antagonista. De hecho, la misma quimio quina puede actuar como agonista en un receptor y como antago nista en otro. Las combinaciones de estas actividades agonistas y antagonistas, y el perl de las quimiocinas en un lugar determina do, dictan la atracción y la activación de células residentes y de tipos de células inamatorias especícas. Fijación y actividad de las quimiocinas Las quimiocinas controlan la motilidad y la localización de los leu cocitos en los tejidos mediante el establecimiento de un gradiente de concentración. Algunas quimiocinas establecen gradientes como péptidos solubles. Otras se unen a la matriz extracelular , y mantie nen así los gradientes quimiotácticos necesarios para la migración dirigida de las células reclutadas y permiten que se mantengan al tas concentraciones de quimiocinas en los lugares donde se produ cen lesiones hísticas. Los receptores especícos de la supercie de los leucocitos migrantes reconocen las quimiocinas unidas a la ma triz y las moléculas de adhesión asociadas, lo que desplaza a estas células a lo largo del gradiente quimiotáctico hacia el lugar dañado. Este proceso de respuesta a una sustancia quimiotáctica unida a la matriz se conoce como haptotaxis . Durante esta migración, la cé lula extiende un seudópodo hacia concentraciones de quimiocinas elevadas. En la parte delantera del seudópodo, los cambios signi- cativos en las concentraciones de calcio intracelular están asociados con el ensamblaje y contracción de proteínas citoesqueléticas. Esto empuja al resto de la célula a lo largo del gradiente químico. Las quimiocinas también se despliegan sobre las células endoteliales vasculares activadas por citocinas. Las quimiocinas (en especial, IL-8) no son las únicas regula doras de la quimiotaxis de las células inamatorias, ni las más importantes. La quimiotaxis de los neutrólos responde a C5a deri vado del complemento; productos bacterianos y mitocondriales, en particular péptidos N -formilados de bajo peso molecular; y prosta noides, especialmente a LTB 4 . Las quimiocinas están relacionadas con muchas enfermedades agudas y crónicas, especialmente cuando hay inamación de los tejidos. Algunos ejemplos son la artritis reumatoide, la colitis ulce rosa, la enfermedad de Crohn, la bronquitis crónica, el asma, enfer medades autoinmunitarias y enfermedades vasculares, incluida la ateroesclerosis. Aminas vasoactivas Las aminas vasoactivas como la histamina y la serotonina (5-hi droxitriptamina) desempeñan una función importante en la ina mación aguda. La histamina está ampliamente distribuida en los tejidos, especialmente en los mastocitos adyacentes a los vasos, y

Bacterias gramnegativas

Linfocitos T

IFN- γ

LPS

TNF α , IL-1

CÉLULAS ENDOTELIALES NEUTRÓFILOS

RESPUESTA DE FASE AGUDA Fiebre Anorexia Hipotensión Frecuencia cardíaca aumentada corticoesteroides y liberación de ACTH

Moléculas de adhesión Citocinas Eicosanoides Quimiocinas Radicales de oxígeno

Agregación Cebamiento

InflamacIón

los efectos sistémicos de la inamación aguda ( reacciones de fase aguda , v. más adelante). Interferón- γ El IFN- γ , otro potente estimulador para la activación de los macró fagos y la producción de citocinas, se produce en un subconjunto de linfocitos T como parte de la respuesta inmunitaria ( v. cap. 4). También es sintetizado por los linfocitos citolíticos naturales (NK, natural killer ) en la respuesta primaria del huésped a patógenos intracelulares (p. ej., Listeria monocytogenes ) y a ciertos virus. Los linfocitos NK migran a los tejidos en los lugares de la lesión donde, al exponerse a IL-12 y TNF- α , producen IFN- γ . Así, existe una vía de amplicación por la que los macrófagos hísticos activados pro ducen TNF- α e IL-12, lo que estimula la producción de IFN- γ por parte de los linfocitos NK, con la activación posterior de macrófagos adicionales. El IFN- γ es uno de los mediadores más importantes de la inamación crónica. Las quimiocinas son pequeñas citocinas que actúan como factores quimiotácticos y activadores de los leucocitos Las células inamatorias perciben los gradientes de concentración de las quimiocinas, normalmente a través de la unión de GPCR so bre la supercie de una célula de detección. Combinaciones únicas de quimiocinas reclutan poblaciones celulares concretas (p. ej., neu trólos frente a eosinólos frente a linfocitos) a los lugares de la lesión. Además, las quimiocinas pueden estimular las células pre cursoras hematopoyéticas y reclutar y activar células mesenquima tosas tales como broblastos y células musculares lisas. Al igual que otras citocinas, las quimiocinas son redundantes (muchas tienen el mismo efecto) y pleiotrópicas (a menudo se unen a varios receptores diferentes, con distintos resultados). Quimiocinas inflamatorias y quimiocinas recirculantes Varias células hísticas, así como los propios leucocitos, producen quimiocinas in amatorias en respuesta a toxinas bacterianas y ci tocinas inamatorias (en especial, IL-1, TNF- α e IFN- γ ). Reclutan FIGURA 2-27. Papel central de la interleucina 1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral α (TNF- α ) en la inflamación. El lipopolisacárido (LPS) y el IFN- γ activan los macrófagos para que liberen citocinas inflamatorias, principalmente IL-1 y TNF- α , responsables de dirigir las respuestas inflama torias local y sistémica. ACTH , corticotropina.

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